циклопентанпергидрофенантрен что это такое

Лекция 25. Производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды)

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Производные циклопентанпергидрофенантрена (стероиды).

Производные этого класса широко представлены как биологически активные вещества, они являются незаменимыми фрагментами биологических обменных процессов в живом организме.

Структура стероидных гормонов – естественных метаболитов, выполняющих регуляторные функции в организме, включает циклопентановые и циклогексановые фрагменты. Гормоны стероидного типа, в отличие от пептидных гормонов могут проникать в клетку в виде комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез нуклеиновых кислот.

Особенность одного из представителей стероидов – холестерина является его участие в строении клеточной мембраны, которая состоит из фосфолипидных молекул, триглицеридов, жирных кислот и холестерина – именно наличием холестерина отличаются клетки эукариоты (животные клетки), от клеток прокариотов (микробные клетки).

Принято делить все производные циклопентанпергидрофенантрена на следующие классы:
1.Стероиды:
1.1.Гестагены;
1.2.Кортикостероиды;
1.3.Андрогены;
1.4.Эстрогены.
2.Сердечные гликозиды.
3.Анаболики.
4.Витамины группы D.

Общую структуру циклопентанпергидрофенантрена принято изображать следующим образом:

Вещества, содержащие эту циклическую структуру называют стеринами. По их происхождению, стерины принято подразделять:
1.Зоостерины – С₂₇;Главным образом это холестерин. Содержатся в клетках животного происхождения.
2.Фитостерины –С_28-29; Основной представитель – эргостерин. Фитостерины выделяют обычно из растительного сырья.
3.Микостерины. Стероиды, содержащиеся в клеточной стенке грибов.

Особое место среди стероидов занимают витамины группы D. Распространение и свойства. Витамин D встречает­ся в печени разных рыб, им очень богат рыбий жир. Если пища бедна витамином D, возникает предрасположение к заболе­ванию рахитом. Рахит — авитаминоз детского возраста, хрониче­ское заболевание всего организма, вызываемое расстройством солевого обмена, главным образом фосфора и кальция, в резуль­тате чего получается недостаточное отложение извести в расту­щих костях и неправильное их развитие.

Большое влияние на содержание витамина D в растительных и животных жирах имеет облучение ультрафиолетовыми лучами. Так, например, прованское и хлопковое масло, молоко, как све­жее, так и консервированное, при получасовом облучении квар­цевой лампой приобретают такие же свойства, как свежий ры­бий жир. Овощи, выращиваемые в парниках, содержат меньше витамина D, чем овощи, выращиваемые на огороде, так как стекла парниковых рам не пропускают этих лучей. Отсюда по­нятно благоприятное влияние солнечного света на детей, боль­ных рахитом.

Химическая природа. Доказано, что витамин D содержится в неомыляемой части рыбьего жира, куда входят так называемые стерины. Стеринами называются весьма распространенные в растительном (фитостерины) и животном (зоостерины) мире высокомолекулярные спирты, важные в физиологическом отношении, без них невозможно развитие живых клеток. Установлено, что они содержатся во всех органах, главным образом в мозговом веществе и нервной ткани. Наиболее изучен холестерин.

Холестерин был выделен из неомыляемой части рыбьего жира, который при облучении ультрафиолетовыми лучами приобретает свойства витамина D. Когда опыт был проделан с чистым препаратом холестерина, то последний свойств витамина D не получил; было установлено, что не холестерин, а что-то сопутствующее ему и удаляемое при очистке обладает способностью при облучении приобретать свойства витамина D. Вскоре был выделен часто сопутствующий холестерину эргостерин. Оказалось, что именно он приобретает свойства витамина D₂ после облучения. Установлено, что для получения из холестерина активного продукта необходимо до облучения его предварительно дегидрировать. Эргостерин считают провитамином D₂, а холестерин —провитамином D₃. Эргостерин впервые был выделен из спорыньи; его можно изолировать также из дрожжей. Эргостерин по составу и строению, как видно из формулы близок к холестерину:

Эргостерин является провитамином D. Получают его экстракцией из дрожжей. Наиболее дешевым является мицеллий в производстве пенициллина, содержащий до 0,5% смеси стеринов. В последние годы источником стероидов служат также и растительные объекты, в частности разработаны методы получения ситолстеринов из продукции лесохимии, которая в настоящее время практически исчезла в России.

Механизм образования кальциферолов (витаминов группы D) основан на фотохимических процессах природных стеринов (эргостерин, холестерин, ситостерин и др.).

При фотолизе эргостерина происходит пространственная изомеризация при атоме С-10 и образуется люмистерин. Процесс фотолиза достаточно капризный, т.к. в молекуле имеется несколько оптически активных центров:

Дальнейший фотолиз в более жестких условиях приводит к разрыву связи С-9-С-10 и образованию тахистерина с одновременной перегруппировкой двойных связей и, наконец, к образованию эргокальциферола, имеющего экзоциклическую двойную связь:

Выход продукта сильно зависит от условий реакции: частота УФ освещения, продолжительность, растворитель и т.д. Процесс получения эргокальциферола из тахистерина может быть проведен термолизом, правда больше осмоление. При неконтролируемом фотолизе возможно образование токсичных продуктов, таких как токсистерин и супрастерин. В получаемых эргокальциферолах кольца А и С соединены между собой этиленовым мостиком с двумя экзоциклическими двойными связями, обуславливающими цис-транс-изомерию. Природные кальциферолы имеют транс-конфигурацию.

Эргокальциферол-Ergocalciferol-Витамин D₂

Свойства. Белый кристаллический порошок без запаха. Неустойчив по отношению к кислороду воздуха и свету. Т.пл. 115-118°C. Удельное вращение от + 103 до + 108° (15%-ный раствор в абсолютном этаноле).

Получение. Эргокальциферол в промышленности получают полусинтетическим путем из природных стеринов. Полный синтез осуществляется из нафталина или тетралина надстраиванием циклов, однако он очень сложен и затратен. Исходным веществом служит эргостерин:

Производные эргокальциферола практически нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы в этаноле, мало и медленно (эргокальциферол и дигидротахистерол умеренно) в растительных маслах и очень легко в хлороформе.

Чистота и примеси. Испытания проводят на микробиологическую чистоту.
Методом ТСХ на наличие посторонних примесей. Эргокальциферол проверяют на наличие исходных веществ: эргостерина и группы восстанавливающих веществ, на вещества подобные тахистерину. Контролируют также остаточные растворители, возникающие к процессе синтеза.

Количественное определение.
1.УФ спектрофотометрия (265 нм).
2.Колориметрия (500 нм).
3.ВЭЖХ в сравнении со стандартным образцом.

Формы выпуска. Драже по 12,5 мкг; 0,5% масляный раствор во флаконах по 5 мл; 0,125% масляный раствор во флаконах по 10 мл;

Применение. Витамины группы D регулируют обмен фосфора и кальция в организме. Эргокальциферол-эффективное средство для профилактики и лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, их применяют при рахите, некоторых формах туберкулеза и др.

Холекальциферол-Колекальцтферол-Colecalciferol-Витамин D₃

Свойства. Бесцветные кристаллы, нерастворимые в воде. Т.пл.84-86°C, удельное вращение от +105 до +112°. Малоустойчив к действию света, легко окисляется.
Получение. Получают аналогично эргокальциферолу из холестерина. Другим источником получения являются дрожжи.
Подлинность и количественное определение аналогично эргокальциферолу.
Формы выпуска. Масляный раствор 0,5 мг в 1 мл, таблетки 0,025 мг. Применяют внутрь и внутримышечно. Синоним Вигантол (ФРГ).
Применение. Для лечения и профилактики рахита,спазмофилия, остеомаляция.

Дигидротахистерол-Dihydrosterol

(5Е, 7Е, 22Е)-(3S,10S)-9,10-секоэргоста-5,7,22-триен-3β-ол

Свойства. Белые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 125-132 °C или 112-114°C. Удельное вращение от +100 до +103°(2%-ный раствор в этаноле).

Получение. Получают фотохимической изомеризацией из цис– тахистерина:

Количественное определение.
1.УФ спектрофотометрия при 251 нм.
2.ВЭЖХ.

Посторонние примеси. ВЭЖХ и ТСХ.
Формы выпуска. 0,15 раствор в масле для приема внутрь.
Применение. Лечение и профилактика рахита.

Альфакальцидол-Alfacalcidol

Свойства. Бесцветные кристаллы или белый кристаллической порошок. Неустойчив по отношению к свету и кислороду воздуха. Т.пл. 137-144°C.

Получение.

Подлинность.
1.ИК спектр.
2.УФ спектр. Имеет максимум поглощения при 265 нм.
3.ТСХ.

Количественное определение.
1.УФ спектрофотометрия.
2.ВЭЖХ.

Форма выпуска. Капсулы по 0,001; 0,0005; 0,00025 г; раствор в масле 0,0009%.
Применение. Аналогично всем витаминам группы D.

Карденолиды (гликозиды сердечного действия).

Пo химической структуре сердечные, как и другие, гликозиды представляют собой эфиры, в молекулах которых гликозидной связью связаны между собой агликон и остатки моно-, ди-, три- или тетрасахарида. У некоторых первичных гликозидов к сахарному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной груп­пы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы или их 3-О-метиловые эфиры. Из сердечных гликозидов выделено более 50 углеводов. Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов, яв­ляются:

Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, т. е. являются производными циклопентанпергидрофенантрена. Они представляют собой ненасыщенные стероидные лактоны. По химиче­скому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в по­ложении 17 лактонного цикла, который обычно занимает β-конфигурацию. Пятичленный лактонный цикл вхо­дит в структуру агликонов карденолидов, а шестичленный — буфадиенолидов. В отличие от большинства дру­гих стероидов кольца С и D в карденолидах и буфадиенолидах имеют цис-сочленение, а кольца А и В могут иметь как цис- так и транс-сочленение. Кольца В и С всегда имеют транс-сочленение. Общие формулы этих групп гликозидов:

В стероидной части молекулы могут также быть кето-, ацильные, эпоксигруппы, изолированные С=С связи.

Карденолиды содержатся в различных видах наперстянки, строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весеннего и др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского лука, а также найдены у жи­вотных (жабы).

Между химической структурой и фармакологическим действием сердечных гликозидов существует оп­ределенная взаимосвязь. Носителем биологической активности является агликон. Сахарный компонент, при­соединенный в положении 3 к агликону, влияет на скорость всасывания, а следовательно, на продолжитель­ность действия. Чем больше остатков моносахаридов в молекуле гликозида, тем активнее он действует.

Специфическое действие гликозида на сердце (замедление частоты и усиление сердечных сокращений) обусловлено наличием в молекуле агликона пяти- или шестичленного лактонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает за­меститель в положении 10. Большая часть агликонов в этом положении имеет метильную или альдегидную группу. Окисление альдегидной группы до карбоксильной значительно ослабляет действие на сердечную мышцу. Замена стероидного цикла агликонов производными бензола, нафталина, так же как замена лактонного цикла другими радикалами и даже изменение характера связи между стероидным ядром и лактоном, приводит к потере фармакологической активности.

Большинство сердечных гликозидов по химическому строению представляют собой карденолиды. Их агликоны имеют общую формулу и отличаются друг от друга радикалами R, Х₁,Х₂,Х₃:

Источник

Анализ производных терпенов и циклопентанпергидрофенантрена

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Анализ производных терпенов и циклопентанпергидрофенантрена. Глава 8.

АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНПЕРГИДРОФЕНАНТРЕНА

К производным циююпентанпергидрофенантрена относятся карденолиды, стероидные гормоны (кортикостероиды, анаболики, гестагены, андрогены, эстратены), витамины группы D и некоторые другие соединения, которые легко подвергаются изменениям и име­ют сложную химическую структуру, в основе которой лежит цикло­пентанпергидрофенантрен, состоящий из 4 циклов (А, В, С, Э):

Классификация

Производные прегнана:

Производные андростана:

• Андрогенные гормоны и полусинтетические производные, ока­зывающие анаболическое действие (анаболические стероиды): тестостерона пропионат, метилтестостерон, метандиенон (метандростенолон), метандриол (метиландростендиол), нандролона фенилпропионат (феноболин), нандролона деканоат (ретаболил), ципротерона ацетат (аядрокур), пипекурония бромид.

Производные эстрана:

• Эстрогенные гормоны: этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола.

Сердечные гликозиды:

• Карденолиды (сердечные гликозиды): вещества рядов дигиток­сигенина (дигитоксин, апетилдигитоксин, дигоксин) и строфантидина (строфантин К), гликозиды ландыша (коргликон).

Витамины группы D:

• Циклогексанолэтиленгидриндановые соединения: кальциферо­лы (витамины группы D): эргокальциферол (витамин D₂), холекальциферол (витамин D₃). Общая характеристика ЛС рассмат­риваемой группы представлена в табл. 28.

Фторпроизводные преднизолона

Фторпроизводные преднизолона отличаются более активным противовоспалительным, антиаллергическим действием. Они вы­сокоэффективны при местном применении. К фторпроизводным преднизолона относятся; дексаметазон, флюаметазона пивалат, триалининолон, флюоци полола ацетонид.

Дексаметазон в 7 раз активнее преднизона и в 35 раз активнее кортизона. Дексаметазон назначают внутрь до 0,002-0,003 г, триам­цинолон — до 0,01—0,02 г/сут, Флуметазона пивалат и флюоци нолона ацетонид применяют в виде 0,02-0,025% мазей, кремов, эмульсий,

ГЕСТАГЕННЫЕ (ЛУГОИДНЫЕ) ГОРМОНЫ И ИХ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

В основе химического строения лежит углеводород прегнан (С = 21):

В ГФ включены препараты естественного гормона прогестерона и его полусинтетического аналога прегнина. Прогестерон может быть получен из гормонов желтого тела свиней и полусинтетичес- ким способом из саласодина как промежуточный продукт синтеза кортизона.

Физические свойства

Прогестерон и прегнин— белые с желтоватым оттенком мелко­кристаллические порошки, практически нерастворимые в воле, ра­створимы в маслах и хлороформе.

Оба вещества имеют общий хромофор: карбонильная группа в 3-м положении и двойная связь в 4-5-м положении. За счет этого хромофора они поглощают свет в УФ-области спектра и имеют λ_mах = 240 + 2 нм.

Метод УФ-спектрофотометрии применяется для оценки каче­ства лекарственных веществ по величине удельного показателя по­глощения (Е 1% _1см), в частности для количественного определения веществ относительно стандартных образцов.

Прогестерон и прегнин обладают оптической активностью, так как содержат центры хиральности, В оценке качества предусмотре­но определение удельного вращения.

Химические свойства и методы анализа

1. Концентрированная Н₂SО₄ является общим внутригруппо­вым специфическим реактивом, подтверждающим наличие стеро­идного цикла. При взаимодействии с ней образуются окрашенные в желтый (прогестерон) или малиновый (прегнин) цвет флюорес­цирующие растворы. Специфичность данной реакции низкая. Для более надежной идентификации веществ применяют ИК-спектроскопию.

2. Гестагенные гормоны содержат в 3-м положении карбониль­ную группу, поэтому способны к взаимодействию с аминопроиз­водными, образуя окрашенные продукты или продукты с характер­ной Т_пл (подлинность).

Эти продукты могут служить гравиметрической формой для ко­личественного определения (прогестерон в масляном растворе).

Реакция образования оксима рекомендуется для испытания под­линности прегнина (Т_пл 226—232 °С):

Прогестерон и прегнин различаются по заместителям в 17-м положении. Прогестерон содержит ацетильный фрагмент. При на­гревании с иодом в щелочной среде образуется желтый осадок с характерным запахом — йодоформ (СНI₃).

Для прегнина отличительной особенностью строения является наличие этинильной группы— остаток ацетилена, который сохра­няет кислотные свойства и взаимодействует с серебра нитратом:

Кислота азотная выделяется в количестве, эквивалентном пре­гнину, что может использоваться для количественного алкалимет­рического определения:

Методы количественного определения

Прегнин в порошке и таблетках определяют спектрофото­метрически при длине волны 241 нм (по отношению к 0,001 % раствору стандартного образца прегнина):

Реакцию образования 2,4-динитрофенилгидразона исполь­зуют по ГФ для количественного определения прогестерона (весо­вой метод):

Хранение и применение

Лекарственные вещества светочувствительны, поэтому их хра­нят в темном месте, в хорошо укупоренной таре, по списку Б.

Прогестерон и прегнин применяют в качестве гестагенных пре­паратов при нарушениях функции яичников, связанных с недоста­точностью желтого тела.

Прогестерон назначают в виде 1% или 2,5% растворах в масле для инъекций. Прегнин в 5-6 раз менее активен, чем прогестерон, но в отличие от него сохраняет активность при пероральном введе­нии (особенно при применении под язык).

ЦИКЛОГЕКСАНОЛЭТИЛЕНГИДРИНДАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВИТАМИНЫ ГРУППЫ D)

Витамин D (кальциферол; специфическое средство против ра­хита) существует в виде нескольких соединений, различающихся по химическому строению и биологической активности. Для чело­века и животных активными препаратами считаются витамины D₂, и D₃, хотя известны и другие витамины этой группы, например витамин D₄ (дигидроэргокальниферол). В природных продуктах содержатся преимущественно провитамины D₂ и D₃ – соответствен­но эргостерин и холестерин.

В 1924 г. А. Гесс и М. Вейншток и независимо от них Г.Стинбок из растительных масел и продуктов питания после воздействия УФ- излучением с длиной волны 280-310 нм получили активный пре­парат, предотвращающий развитие рахита у детей. Оказалось, что это действие производит эргостерин (витамин D₁). В 1932 г. А. Виндаус выделил эргостерин из дрожжей и показал, что истинным ви­тамином D является не эргостерин, а продукт его превращения, образующийся при УФ-облучении, который был обозначен как ви­тамин D₂, или кальциферол. В 1956 г. Международная комиссия по химической номенклатуре предложила для витамина ГУ новое на­звание – эргокальциферол.

Эргостерин представляет собой одноатомный ненасыщенный циклический спирт, в основе структуры которого лежит конденси­рованная кольцевая система циклолентанпергидрофенантрена: под действием УФ-излучения эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается в витамин D₂

Как видно, витамин D₂ образуется из эргостерина в результате разрыва между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под дей­ствием УФ-излучения.

В 1936 г. в лаборатории А.Винлауса был выделен активный в отношении рахита препарат из рыбьего жира и назван витамином D₃. Предшественником витамина D₃, является 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращается в активный витамин D₃.

Отмечено, что благодаря наличию холестерина и 7-дегидрохоле­стерина в составе липидов кожи человека имеется возможность синтеза витамина D₃ при солнечном облучении или облучении лам­пой УФ-излучения поверхности тела, Этим приемом широко пользу­ются при лечении рахита у детей.

Физические свойства

Витамины D₂ и D₃ представляют собой бесцветные кристаллы с Т_пл 115-117 °С, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в жирах, хлороформе, эфире.

Вещества характеризуются специфическими И К-спектрами с поглощением в УФ-свете (I_max – 265 нм), обладают оптической ак­тивностью.

Метод УФ-спектрофотометрии применим для оценки чистоты препаратов и количественного определения (холекальциферола) с использованием стандартного образца.

Методы анализа качества

Оценка подлинности основана на подтверждении наличия спе­цифических функциональных групп. Так, стероидная часть моле­кулы обусловливает реакцию Либермана. Вещества растворяют в хлороформе, добавляют уксусный ангидрид, содержащий неболь­шое количество серной кислоты. После энергичного встряхивания образуется ярко-красное окрашивание, которое быстро сменяется фиолетовым, затем синим и, наконец, зеленым. Эти изменения связаны с процессами окисления и дегидратации молекул.

Специфическое испытание на холекальциферол проводится при растворении препарата в дихлорэтане – появляется желто-оранже­вое окрашивание. В отличие от витамина D₃, эргокальциферол в среде этанола при добавлении концентрированной Н₂SО₄ дает крас­ное окрашивание.

Кроме того, эргокальциферол дает различные цветные реакции. С треххлористой сурьмой в хлороформе появляется оранжевое ок­рашивание, которое постепенно становится розовым. Эта реакция специфична и в присутствии витамина А, который с этим же реак­тивом дает синее окрашивание. Известны и другие нефармакопей­ные реакции, например с пирогалловой и трихлоруксусной кисло­той, сахарозой, ароматическими альдегидами и др. Все эти реакции могут использоваться как для качественного, так и для количествен­ного определения (ФЭК).

Витамины группы D за счет наличия спиртового гидроксила в 3-м положении стероидного цикла образуют сложные эфгиры (аце­таты, бензоаты и др.), которые характеризуются определенной Т_пл.

Хранение

В герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света в инертной атмосфере (азот), не содержащей кислород возду­ха, в прохладном месте. Даже в отсутствие света постепенно разру­шается во влажной атмосфере, разрушение ускоряется при повы­шении температуры. Хранят при температуре 2—8 °С.

Источник