наследственные заболевания сцепленные с полом
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
4.3. Наследование, сцепленное с полом
Х-сцепленное наследование принято делить на Х-сцепленное рецессивное и Х-сцепленное доминантное.
Х-сцепленное рецессивное наследование
Поскольку мужчины имеют только одну хромосому Х, они являются гемизиготными по Х-сцепленным генам. Х-сцепленные рецессивные болезни проявляются у мальчиков, которые имеют только один мутантный аллель, а передаются здоровыми гетерозиготными женщинами-носительницами их сыновьям. Пораженные мужчины, в свою очередь, передают мутантный ген своим дочерям – облигатным носительницам, но не сыновьям. Этот тип передачи в родословной иногда называют «диагональным» (рис. 12).
Рис. 12. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе наследовании
Генетический риск. Если облигатная носительница Х-сцепленной рецессивной мутации вступает в брак со здоровым мужчиной, то каждый их сын будет иметь 50 %-й риск заболевания, а каждая дочь – 50 %-й риск быть носительницей. Поскольку мужчина передает хромосому Х только своим дочерям, а хромосому Y – сыновьям, то все дочери пораженных мужчин от браков со здоровыми женщинами являются облигатными носительницами, а все их сыновья здоровы. Таким образом, мужчина не может передать Х-сцепленное заболевание своему сыну за очень редким исключением при унипарентальной гетеродисомии.
В качестве примера Х-сцепленного рецессивного заболевания можно привести мышечную дистрофию Дюшена. Это самая частая мышечная дистрофия, первыми признаками которой являются переваливающаяся походка, трудности при подъеме по лестнице без болевых ощущений и тенденция к падениям ребёнка при ходьбе. Мышечная слабость
прогрессирует и пораженные мальчики умирают в конце второго – начале третьего десятилетия жизни. Таким образом, пораженные мужчины не имеют детей и не передают соответствующие мутации потомкам (рис. 13).
Рис. 13. Родословная семьи с мышечной дистрофией Дюшена
Вариабельная экспрессивность у женщин-гетерозигот. При многих Х-сцепленных болезнях женщины-гетерозиготы имеют мозаичный фенотип. Например, при Х-сцепленном альбинизме радужная оболочка и глазное дно больных мужчин не имеют пигмента, а у гетерозиготных женщин выявляется мозаичная (пятнистая) пигментация. Это объясняется феноменом Х-инактивации.
Х-сцепленное доминантное наследование
Х-сцепленные доминантные болезни являются редкими и выявляются у женщин-гетерозигот, а также у мужчин-гемизигот, имеющих мутантный аллель на единственной хромосоме Х. Х-сцепленное доминантное наследование напоминает аутосомно-доминантное. Но есть значимое отличие: пораженные мужчины передают заболевание только своим дочерям, а передача от отца к сыну невозможна (рис. 14). Примером этого типа наследования является витамин Д-резистентный рахит, при котором женщины обычно имеют более легкие формы заболевания, чем мужчины.
При многих Х-сцепленных доминантных болезнях у женщин может наблюдаться мозаицизм проявления болезни. Например, при синдроме Блоха – Сульцбергера (синдром недержания пигмента, тип II) наблюдается мозаичная пигментация кожи. Кроме того, это заболевание, также как синдром Ретта, является примером болезни, летальной для плодов мужского пола.
Рис. 14. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования
Наследование, сцепленное с хромосомой Y
Наследование, сцепленное с хромосомой Y, предполагает, что болеют только мальчики. Заболевание передается только от отца к сыну. В случае мутаций в генах хромосомы Y, вовлеченных в сперматогенез, возникает бесплодие вследствие азооспермии у мужчин. Технологии искусственного оплодотворения позволяют им иметь детей, но если при этом рождается сын, он также страдает азооспермией.
Влияние пола. Некоторые аутосомные признаки значительно чаще выявляются у одного из полов. Этот феномен получил название влияние пола. Лысина у мужчин является примером аутосомно-доминантного признака, ограниченного полом, что, по-видимому, является результатом влияния мужских половых гормонов. Другой пример – подагра, которая является очень редким состоянием у женщин до менопаузы, но после нее частота этого заболевания возрастает. При гемохроматозе
(аутосомно-рецессивном заболевании) у женщин-гомозигот намного реже возникает перегрузка железом и связанные с ней симптомы, чем у мужчин-гомозигот. Объяснением является физиологическая потеря железа женщинами во время менструаций.
Ограничение полом – это проявление определенных признаков у индивидуумов только одного пола. Пример: вирилизация девочек с аутосомно-рецессивным эндокринным заболеванием – врожденной гиперплазией коры надпочечников.
В табл. 4 кратко представлены основные признаки менделевских типов наследования.
Признаки менделевских типов наследования
Особенности заболевания у лиц разного пола
Особенности передачи
в родословной
Мужчины и женщины болеют в равной пропорции
«Вертикальный» тип передачи – больные во многих поколениях родословной. Передача от лица любого пола лицу любого пола.
Мужчины и женщины болеют в равной пропорции
«Горизонтальный» тип передачи – больные в одном поколении. Родители больного (больных) нередко могут быть родственниками.
Как правило, больны мужчины
«Диагональный» тип передачи: мужчины не могут передавать заболевание своим сыновьям. Возможна передача только внуку от деда через его дочь, которая является непораженой облигатной носительницей.
Болеют мужчины и женщины с преобладанием женщин. Женщины поражены в меньшей степени, чем мужчины. В случае летальных для мальчиков болезней поражены только девочки, наблюдаются спонтанные аборты в семье.
Пораженные мужчины могут передавать заболевание своим дочерям, но не сыновьям. Передача от мужчины к мужчине исключает Х-сцепленный тип наследования.
Сцепленный с хромосомой Y
Болеют только мужчины.
Пораженные мужчины могут передавать заболевание только своим сыновьям.
Множественные аллели и комплексные признаки
Выше рассмотрены признаки, с которыми связаны только два аллеля – нормальный и мутантный. Некоторые гены имеют более двух аллельных форм, т.е. множественные аллели. Некоторые из них могут быть доминантными, другие – рецессивными по отношению к нормальному аллелю. Пример множественных аллелей – наследование групп крови человека.
Развитие генетики сделало возможным исследование комплексных признаков, которые формируются при взаимодействии нескольких генов. На этой основе возникла концепция олигогенного (дигенного и триаллельного) наследования.
При дигенном наследовании наблюдается аддитивный эффект гетерозиготных мутаций в двух различных локусах. Например, одна из форм пигментного ретинита, приводящая к потере зрения, вызвана гетерозиготностью по мутациям двух генов (ROM1 и periferin). Оба эти гена кодируют белки, присутствующие в фоторецепторах сетчатки глаза. Индивидуумы, гетерозиготные по мутации только одного из этих двух генов, не имеют клинических проявлений.
Триаллельное наследование можно рассмотреть на примере синдрома Барде-Бидля – редкого заболевания, характеризующегося ожирением, полидактилией, аномалиями почек, пигментным ретинитом и когнитивными нарушениями. Семь различных генных локусов, мутации в которых ведут к синдрому Барде–Бидля, были идентифицированы. До недавнего времени считалось, что заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Однако, сейчас известно, что есть одна форма синдрома, когда индивидуум, гомозиготный по мутациям одного локуса, является также гетерозиготным по мутации другого локуса. Таким образом, для того, чтобы заболевание проявлялось, необходимо три мутантных аллеля.
Антиципация. При некоторых аутосомно-доминантных болезнях манифестация симптомов более ранняя и течение болезни более тяжелое у потомков по сравнению с их родителями, также страдающими этим заболеванием. Феномен увеличения тяжести болезни из поколения в поколение называют антиципацией. Одним из объяснений антиципации является экспансия нестабильных триплетных повторов. В качестве примеров можно привести такие болезни экспансии триплетных повторов как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди.
Слабости пола
Известно, что мужчины в среднем живут меньше, чем женщины, и это соотношение не зависит от продолжительности жизни в стране, уровня медицины и других внешних факторов. В среднем разница составляет 4–5 лет. Так что «сильный» пол, по крайней мере, на износ слабее «слабого».
Вредные привычки и тяжелые физические нагрузки, которым мужчины подвержены в большей степени, по всей видимости, вносят свой вклад в раннюю мужскую смертность, но не принципиальный. У человекообразных обезьян, даром что они не курят и не пьют, соотношение продолжительности жизни тоже в пользу самок. А у людей это неравенство прослеживается еще в утробе: зародыши мужского пола погибают чаще.
Исчерпывающего ответа на вопрос о причинах такого гендерного неравенства еще нет. Но очевидно, что корень проблемы в генетическом различии полов. В конце концов, все различия мужчины и женщины, какие только могут прийти на ум, коренятся в генетике.
Фатальная непарность
У человека 23 пары хромосом — хитроумно скрученных молекул ДНК, хранящих генетическую информацию. Каждую пару образуют две одинаковые хромосомы, поэтому их и считают попарно. Но есть одно исключение: та пара, которая определяет пол. У женщин половые хромосомы одинаковые (XX), а у мужчин — разные (XY).
Существует группа сцепленных с полом генетических заболеваний — им подвержены почти исключительно мужчины. Например, гемофилия, при которой небольшой порез становится серьезной проблемой, или дальтонизм (нарушение цветового зрения) у представителей мужского пола проявляются гораздо чаще. Эти болезни вызваны «поломками» в половых хромосомах мужчин, в X и Y.
Почему же дефекты в половых хромосомах сильнее бьют по мужчинам? В случае с Y-хромосомой ответ очевиден: у женщин ее просто нет. В случае с X-хромосомой дело в том, что у женщины поломка в одной из них обычно компенсируется наличием здорового гена в другой, парной хромосоме: здоровый ген, если он доминантный, просто не позволяет дефектному проявить себя. А у мужчин X-хромосома, как и Y-хромосома, существует в единственном экземпляре, поэтому неправильный ген беспрепятственно оказывает влияние на развитие организма. В общем, сама по себе непарность половых хромосом у мужчин — причина их уязвимости.
Королевская болезнь
Например, у гена H, контролирующего нормальную свертываемость крови, существует «злой двойник» — ген h, вызывающий гемофилию. Если у женщины есть ген h, то его активность подавляет нормальный ген H, который находится в парной X-хромосоме. А у мужчины X-хромосома одна, и если уж он унаследовал ген h, то заболеет гемофилией, ведь у него нет запасного гена, обеспечивающего нормальную свертываемость крови.
Теперь представим себе женщину, у которой есть ген h. Представим ее в образе британской королевы Виктории — это, пожалуй, самая известная носительница гена гемофилии в истории. Для детей такой женщины существует 50-процентная вероятность: для сыновей — что они заболеют гемофилией, а для дочерей — что они станут носителями этого гена (то есть смогут с той же 50-процентной вероятностью передать его своему потомству). А если больной гемофилией мужчина женится на носительнице сломанного гена, то может родиться девочка с гемофилией. Но это исключительный случай.
Благодаря Виктории этот недуг широко разошелся по королевским домам Европы и даже заслужил прозвище «королевской болезни». Сын Виктории принц Леопольд умер в 30 лет: поскользнувшись, он повредил колено — остановить кровотечение не удалось. Страдал гемофилией правнук британской королевы — российский царевич Алексей, сын Николая II и императрицы Александры Федоровны. А у самой Виктории мутация гена, по всей видимости, произошла de novo, то есть непосредственно в организме. Такое тоже бывает.
Болезнь Джона Дальтона
Гемофилия — редкое заболевание, один случай болезни приходится примерно на 10 тысяч новорожденных мальчиков. По оценке Всемирной федерации гемофилии, ей болеет 0,007% населения Земли. Другое известное заболевание этого типа — дальтонизм — распространено гораздо шире. Им страдают около 8% европейских мужчин и лишь 0,4% женщин. Слово «дальтонизм» порой употребляют как синоним всех типов цветовой слепоты, но в строгом значении это нарушение восприятия красного и зеленого цветов.
Джон Дальтон, в честь которого болезнь получила свое название, известен не только тем, что первым ее описал. В химию, физику и метеорологию Дальтон внес гораздо более весомый вклад, чем в медицину. Он, например, ввел в научный обиход понятие атомного веса и первым рассчитал атомные массы некоторых элементов, заложив тем самым фундамент атомной теории строения вещества. Любопытно, что до 28 лет Дальтон и не подозревал, что с его зрением что-то не так, объясняя некоторые свои сложности с описанием цветов путаницей в их классификации. Истина открылась ему, когда он понял, что лишь его брат видит мир сходным образом, а остальные — как-то иначе.
Геномика на службе прогресса
Если дальтонизм относительно безвреден и почти не ухудшает качество жизни, то гемофилия представляет серьезную опасность. А некоторые другие сцепленные с полом наследственные заболевания, например, мышечная дистрофия Дюшенна, и вовсе летальны: мальчики просто не доживают до взрослого возраста. По счастью, современные методы диагностики позволяют предотвратить рождение детей с единичным поврежденным геном (как больных, так и носителей). Тем самым снижается вероятность этих наследственных заболеваний, ведь число носителей бракованной хромосомы сокращается. По оценке завлабораторией ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» Александра Полякова, за последние 25 лет число носителей гена мышечной дистрофии Дюшенна сократилось в России на 60%.
Не все могут короли
Есть и другие заболевания, которыми болеют исключительно или преимущественно мужчины. Легко догадаться, что к их числу относятся те, которые связаны с особенностями анатомии: заболевания простаты, пениса, тестикул. Например, один из самых древних мемов рунета (точнее, еще даже фидонета) — «фимоз головного мозга» — отсылает к деликатной мужской проблеме, которая, по ряду свидетельств, отравляла жизнь Людовику XVI и Петру III. Так уж вышло, что в примерах у нас преобладают монархи (оба последних, по иронии судьбы, плохо кончили).
Также известно, что мужчины в среднем более предрасположены к сердечно-сосудистым заболеваниям. Именно болезни сердца и сосудов вносят наибольший вклад в раннюю мужскую смертность. Есть и менее очевидные «мужские» болезни. Например, расстройства аутического спектра развиваются у мальчиков в четыре раза чаще, чем у девочек. Мужчины чаще страдают от шизофрении и болезни Паркинсона.
Причины таких перекосов в половой статистике во многих случаях пока еще неясны. Но с уверенностью можно утверждать, что в конечном итоге все проблемы восходят к различию в наборе половых хромосом, к тем самым «иксу» и «игреку», с которых все начинается.
§ 26 Наследственные болезни, сцепленные с полом
Наследственных заболеваний и аномалий (уродств) в медицинской генетике насчитывается около 3000. Изучение и возможное предотвращение последствий генетических дефектов человека имеют очень большое значение для его сохранения как вида. В настоящее время около 4% новорожденных детей страдают от генетических дефектов. Считается, что примерно одна из 10 гамет человека несет ошибочную информацию, обусловленную мутацией. Гаметы с ошибками в генетическом материале становятся причиной выкидышей или мертворождений.
Все наследственные болезни можно подразделить на две большие группы: болезни, связанные с мутациями генов, и болезни, связанные с мутациями хромосом.
Генные болезни и аномалии. К ним относятся патологические состояния организма, которые возникают в результате мутации в каком-либо гене. Например, нарушение репликации ДНК приводит к изменению чередования пар нуклеотидов, что, в свою очередь, обусловливает «ошибки» метаболизма.
Многие врожденные (с которыми особь рождается на свет) аномалии и болезни вызываются нарушениями в генах, локализованных в Х- или Y-хромосоме. В этих случаях говорят о наследовании, сцепленном с полом. Например, такая аномалия, как дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), вызывается геном, локализованным в Х-хромосоме.
У человека один из генов Х-хромосомы отвечает за цветовое зрение. Рецессивная аллель не обеспечивает развитие сетчатки глаза, нужной для различения красного и зеленого цветов. Мужчина, несущий такой рецессивный ген в своей Х-хромосоме, страдает дальтонизмом, т. е. различает желтый и синий цвета, но зеленый и красный ему кажутся одинаковыми. Дальтонизм не передается по мужской линии, так как свою Х-хромосому мужчины-дальтоники получают от матери, носителя дефектного гена (рис. 37). Женщина может быть дальтоником лишь в случае, когда отец — дальтоник, а мать — носитель этого рецессивного гена.
Сцепленно с полом (гены находятся в Х-хромосоме) наследуются также различные типы гемофилии, при которой кровь не свертывается и человек может погибнуть от потери крови даже при небольшой царапине или порезе.
Это заболевание встречается у мужчин, матери которых, будучи здоровыми являются носителями рецессивного гена гемофилии.
Установлено, что гемофилия вызывается рецессивным геном, расположенны/v в Х-хромосоме, поэтому женщины, гетерозиготные по данному гену, обладают нормальной свертываемостью крови. В браке со здоровым мужчиной (не гемофиликом! женщина передает половине своих сыновей Х-хромосому с геном нормальной свертываемости крови, а половине — Х-хромосому с геном гемофилии. Причем дочери имеют нормальную свертываемость крови, но половина из них могут быть носительницами гена гемофилии, что скажется в дальнейшем на потомках мужского пола.
Распространение гемофилии по наследству хорошо изучено среди потомков королевских семей Европы. Схема распространения гемофилии в этих семьях представлена на рисунке 38.
Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменениями числа или структуры хромосом. В большинстве случаев эти изменения не передаются от больных родителей, а возникают при нарушениях в расхождении хромосом во время мейоза, когда формируются гаметы, или при нарушениях митоза в зиготе на разных стадиях дробления.
Из хромосомных (аутосомных) заболеваний наиболее подробно изучена болезнь Дауна. Это заболевание связано с нерасхождением при делении 21-й хромосомы. В результате такой аномалии клетки эмбриона имеют 47 хромосом вместо обычных для человека 46. Хромосома-21 оказывается не в двойном, а в тройном количестве (трисомия).
Типичные признаки больных с синдромом Дауна — широкая переносица, раскосые глаза с особой складкой века, всегда открытый рот с большим языком, умственная отсталость. Около половины из них имеют пороки сердца. Болезнь Дауна встречается довольно часто. Однако у молодых матерей (до 25 лет) такие дети рождаются редко (0,03-0,04% новорожденных), а у женщин старше 40 лет почти 2% детей появляются на свет с синдромом Дауна.
Вследствие пониженного иммунитета такие больные не живут долго, поэтому они практически не встречаются среди взрослых людей. Больные обычно бесплодны, но известно несколько случаев, когда женщины с синдромом Дауна имели детей. Наряду с описанной трисомией по 21-й хромосоме бывает и моносомия по этой аутосоме (в хромосомном наборе 45 хромосом, 21-я — непарная). Это тоже тяжелое заболевание, новорожденные обычно нежизнеспособны. Вследствие нерасхождения женских половых хромосом образуются как моносомики (Х0), так и трисомики (XXX) и полисомики (XXXXY). Моносомия (Х0) связана с половым недоразвитием женщин. Для хромосомных болезней, развивающихся вследствие нарушений количества хромосом, в качестве сопутствующего симптома характерна умственная отсталость.
Некоторые генетические аномалии человека удается выявить еще на стадии раннего эмбрионального развития. Для этого применяют так называемую пренатальную (до рождения) диагностику (рис. 39). С помощью шприца получают 10-15 мл амниотической (околоплодной) жидкости, в которой находятся клетки плода. Путем центрифугирования ее разделяют на клетки, культивируемые затем на искусственной среде, и жидкость, где определяют соотношение продуктов обмена веществ, отражающее нормальное или патологическое состояние плода. Культивируемые эмбриональные клетки используют для определения числа хромосом и выявления возможных хромосомных аномалий.
Методами ранней диагностики можно определить более 100 хромосомных и генных аномалий уже в первые недели беременности. В некоторых случаях необходимо прервать беременность, в других проводится коррекция дефекта специальными препаратами. В будущем ученые надеются освоить методы замены дефектных генов нормальными, что позволит устранять причину болезни, а не только ее симптомы.
Наследственные болезни человека свидетельствуют о существенном воздействии мутаций на организм. Многие из них обусловлены внешними факторами и образом жизни человека. В настоящее время к факторам, вызывающим мутации (мутагенам), можно отнести наркотики, никотин, алкоголь, химические загрязнители воды, почвы и воздуха, радиоактивные отходы, пестициды, всевозможные пищевые добавки, лекарства, косметические средства, красители и другие вредные вещества. Их воздействием на организм объясняется повышение частоты опасных мутаций, в связи с чем одной из насущных проблем медицины становится обеспечение генетической безопасности человека.
1. Объясните различие молекулярных и хромосомных заболеваний. 2*. Каким образом факторы внешней среды вызывают наследственные болезни?
3. Выберите из предложенных число хромосом в диплоидной клетке человека с синдромом Дауна: а) 22; б) 23; в) 44; г) 47.
4*. Гены красно-зеленого дальтонизма и гемофилии расположены в Х-хромосоме. Объясните, почему эти аномалии чаще проявляются у мужчин.
Краткое содержание главы
Развитие генетики как науки связано с именем Г. Менделя. В опытах на горохе он вскрыл важнейшие закономерности наследования признаков организмов. Позже было доказано, что признаки определяются дискретными единицами — генами, передающимися потомству с половыми клетками родителей в процессе размножения. Поэтому каждый наследственный признак всегда определяется парой генов. Совокупность генов у организма — это генотип: он выражает задатки и определяет возможности развития признаков — фенотип.
Ген — это определенный участок ДНК. Гены могут быть представлены разными аллелями (вариантами состояния, формами гена) — доминантными и рецессивными. Доминантная аллель обычно маскирует рецессивную у гетерозиготного организма в первом гибридном поколении F1 (закон единообразия), но та и другая аллели проявляются во втором гибридном поколении F2 в соотношении 3:1 (закон расщепления). Гены передаются потомству независимо (закон независимого наследования). Независимое наследование генов в полной мере осуществляется лишь в том случае, если гены находятся в разных хромосомах (закон сцепления генов).
Пол млекопитающих, в том числе и человека, обусловлен половыми хромосомами Х и Y.
Изменения в наследственном материале, вызванные различными причинами (кроссинговер в процессе мейоза, оплодотворение, мутации), обусловливают наследственную изменчивость и соответствующие изменения в проявлении тех или иных признаков организма. Изменчивость является важным фактором эволюции в природе, так как дает основной материал для естественного и искусственного отбора, селекции растений, животных и микроорганизмов.
Изменчивость — явление, противоположное наследственности. Различают следующие типы изменчивости: наследственную (генотипическую), ненаследственную (модификационную) и онтогенетическую (возрастную).
Наследственность определяет то, каким может стать организм, а изменчивость выявляет способность проявления признаков. Степень выраженности наследуемых признаков зависит от среды, проявляется в пределах нормы реакции, т. е. в определенной степени обусловлена генотипом организма.
Охарактеризуйте первый и второй законы Г. Менделя.
В чем сходство и различие третьего закона Г. Менделя и закона Т. Моргана?
Какова роль наследственности и изменчивости в живой природе?
Универсальны ли законы Г. Менделя и применимы ли они к человеку?
Охарактеризуйте зависимость между понятиями «ген», «аллель», «кроссинговер».
Что такое мутация? Когда и где происходят мутации?
Какие виды скрещивания изучал Г. Мендель?
В чем отличие сцепленного действия генов от множественного действия генов?
Проблемы для обсуждения
У человека рецессивный ген s определяет врожденную глухонемоту. Наследственно глухонемой мужчина женился на женщине с нормальным слухом. Их ребенок имеет нормальный слух. Определите генотип матери и ребенка.
У растений томата ген пурпурной окраски стеблей (А) доминирует над геном зеленой окраски (а), а ген красной окраски плодов (R) доминирует над геном желтой окраски (г). Если скрестить два растения томата, гетерозиготных по обоим признакам, то какой будет среди потомков доля растений:
а) с пурпурными стеблями и желтыми плодами;
б) с зелеными стеблями и красными плодами;
в) с пурпурными стеблями и красными плодами? Ответ объясните.
У некоторых людей клетки содержат только одну Х-хромосому (моносомики), но людей, обладающих только F-хромосомой, не существует. Объясните причину этого явления.
Можно ли считать продолжительность жизни человека наследуемым признаком?
Какие идеи генетики нашли отражение в мировоззрении людей?
Генетика. Ген. Генотип. Фенотип. Доминантный признак. Рецессивный признак. Аллель. Мутация. Скрещивание. Сцепленное наследование. Хромосома, Х- и Y-хромосомы. Гибрид. Наследственность. Изменчивость. Норма реакции.
Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.