хлт в онкологии это что
Хлт в онкологии это что
На карциномы в области головы и шеи приходится около 6% всех злокачественных новообразований в мире, частота их возникновения составляет около 7/100 000 случаев в год; из них примерно 75% подвергаются дефинитивному или послеоперативному облучению.
Давно известными «классическими» патогенными факторами является злоупотребление никотином и алкоголем. За последние 30 лет была установлена причинно-следственная связь для определенных подгрупп высокого риска (например, пациенты с ВПЧ-16*-) по увеличению количества случаев диагностики плоскоклеточной карциномы (PEC) ротоглотки (лучший прогноз, особенно в подгруппе некурящих пациентов с наличием ВПЧ [р16] [1]).
Основные принципы лучевой терапии при опухолях в области головы и шеи
Лучевая терапия карцином в области головы и шеи характеризуется высокими дозами облучения и обычно большими объемами лечения в связи с частыми случаями вовлечения путей лимфооттока. Это означает, что лучевая нагрузка будет неизбежно оказана и на многие чувствительные ткани, не пораженные опухолью и расположенные в данной области, особенно слизистые оболочки. Толерантность к лучевой терапии тем ниже,
a) чем выше применяемая доза и
б) чем больше объем облучаемой ткани.
Соответственно, куративная лучевая терапия у пациентов с карциномами в области головы и шеи обычно связана со значительными ранними побочными эффектами (временными, поддающимися лечению), а также поздними побочными эффектами (с тенденцией к персистированию, часто с прогрессированием с течением времени, с проявлением только спустя несколько лет в зависимости от органа). Профили поздних побочных эффектов были значительно сокращены за последние 10-15 лет благодаря технологическим усовершенствованиям в методологии лечения (включая радиотерапию с модуляцией интенсивности, РТМИ), что приводит к более целенаправленному покрытию дозой облучения (=соответствие) области опухоли с одновременным уменьшением дозы облучения в области окружающих тканей, не пораженных опухолью, и соответственно положительным влиянием на восприимчивость к терапии.
Установление показаний для проведения лучевой терапии (с системной терапией или без нее)
В настоящее время при прогрессирующих локорегиональных карциномах в области шеи и головы, как правило, ПКК проводится комбинированное лечение в би- или тримодальном режиме (комбинация хирургического лечения, лучевой терапии, системной терапии). Метод лечения или последовательность терапевтических мероприятий определяется диагнозом, стадией заболевания и индивидуальной клинической картиной пациента (сопутствующая патология, возраст, предпочтения).
Решение о том, какой метод лечения будет применяться и о том, в какой последовательности должны проводиться терапевтические мероприятия, в настоящее время должно приниматься последовательно
Обзор показаний для ЛТ (ХT) при различных типах карцином в области головы и шеи
Диагноз: карцинома в области
Дефинитивная ЛТ
Послеоперационная ЛТ
Начальная
химиолучевая терапия (НХЛТ)
Гортанная часть глотки
возможно сохранение гортани
>pT2, ≥ 2LK+, R1, RR pT2, ≥ 2LK+, R1, RR pT2, ≥ 2LK+, R1, RR T1/2 N0
ХЛТ, при сохранении функция гортани, в противном случае, возможно, операция; решение консилиума
по возможности, нет
Одновременная химиолучевая терапия
Определение понятия
Теоретические основы
Из клинических и экспериментальных исследований можно определить следующие преимущества одновременной химиолучевой терапии по сравнению с однократной лучевой терапией или химиотерапией или последовательной комбинацией обоих методов (таблица 1):
Исходя из этих соображений, можно выделит конкретные условия, при которых одновременная химиолучеваятерапия (ХЛТ) кроме лечебной цели имеет еще и теоретическую целесообразность:
Радиобиологические эффекты одновременной химиолучевой терапии
Эффект
Радиационно-биологическое обоснование
Клиническое значение
Аддитивный противоопухолевый эффект
Больший цитотоксический эффект за счет добавления отдельных эффектов лучевой терапии и химиотерапии
Различные точки атаки
Химиотерапия убивает радиорезистентные клетки и наоборот
Химиотерапия может повышать интенсивность внутриклеточного облучения, в частности, например, в гипоксических клетках
Побочные эффекты распространяются на разные системы органов, следует избегать токсических доз соответствующих методов лечения
Интенсификация благодаря более короткому общему времени лечения по сравнению с последовательным проведением химиолучевой терапии
Влияет на пролиферацию опухоли (репопуляцию) во время нескольких недель лучевой- или химиолучевой терапии
Протоколы лечения для одновременной химиолучевой терапии
Основой протоколов клинического лечения обычно является режим лучевой терапии с дозой облучения в диапазоне от 50 до 60 Грей. Следует избегать соответствующего снижения дозы облучения, поскольку химиотерапия не может заменить лучевую терапию. Одновременно с лучевой терапией выполняются инъекции одного или двух цитостатических средств, которые являются наиболее эффективными в соответствующей опухолевой структуре, их вводят в эффективной дозировке, которая также является обычной в случае проведения только химиотерапии. В течение нескольких недель лучевой терапии обычно могут быть проведены два или три курса химиотерапии. При этом выбор наименования и дозировки цитостатиков проходит таким образом, что нет необходимости достигать соответствующих компромиссов в лучевой терапии, являющейся основным терапевтическим элементом.
Клинические результаты и текущий спектр показаний
Превосходство одновременной химиолучевой терапии с применением Цисплатина / 5-фторурацила по сравнению с применением только лучевой терапии при локально прогрессирующих плоскоклеточных карциномах в области головы и шеи
Только лучевая терапия
Одновременная химиолучевая терапия
Клиническая значимость
Локальный контроль опухоли через три года
p Трехлетняя выживаемость
p Результаты рандомизированного исследования отдела радиационной онкологии Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями (Вендт и др., 1997)
Побочные эффекты и поддерживающая терапия
Согласно имеющимся в настоящее время клиническим данным, по крайней мере, при установленных показаниях (таблица 3) повышенный риск поздних эффектов отсутствует, тем не менее, в данной связи необходимы дальнейшие долгосрочные наблюдения.
Показания к одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ), согласно действующим рекомендациям Немецкого общества борьбы с раковыми заболеваниями
Вид опухоли/стадия
Эффект одновременной ХЛТ
Дополнительные методы лечения
Доза облучения
(Гр) /цитостатики
Анальные карциномы, все стадии (плоскоклеточная карцинома, базалоидная карцинома)
Выживаемость, как при радикальном хирургическом лечении, сохранение сфинктера примерно у 80%
Удаление прямой кишки при наличии остаточной опухоли или при рецидиве
около 50Гр / Митомицин С + 5-фторурацил
Прогрессирующие плоскоклеточные карциномы в полости рта и в горле (T3-4 или N3)
Лучшая выживаемость, чем при проведении только лучевой терапии, сохранение органов более чем в 90% случаев
В отдельных случаях операция по поводу остаточной опухоли или рецидива
60-70 Гр / Цисплатин + 5-фторурацил
Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки (T4)
Предоперационно для уменьшения размеров опухоли для последующего куративного хирургического лечения
В основном резекция / экстирпация прямой кишки после химиолучевой терапии
Локально прогрессирующие карциномы прямой кишки pT3-4 или pN1-3 после куративного хирургического лечения
Улучшение выживаемости и более оптимальный локальный контроль опухоли с помощью послеоперационной ХЛТ
Дополнительная химиотерапия с 5-фторурацилом до / после ХЛТ
Неоперабельные карциномы мочевого пузыря T3-T4
Выживаемость как при радикальной операции, сохранение мочевого пузыря примерно в 70% случаев
Необходима радикальная цистэктомия при наличии остаточной опухоли или при рецидиве
54-60 Гр / Цисплатин
Неоперабельные карциномы поджелудочной железы
Наиболее эффективная терапия при неоперабельности
Выводы
В целом, результаты клинических исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при некоторых онкологических заболеваниях оптимальная комбинация лучевой терапии и химиотерапии может обеспечить успешный исход терапии.
Хлт в онкологии это что
Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе, Республика Таджикистан
Химиолучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(3): 16-19
Каримова Ф. Н. Химиолучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015;4(3):16-19.
Karimova F N. Chemoradiation therapy for locally advanced cervical cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2015;4(3):16-19.
https://doi.org/10.17116/onkolog20154316-19
Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе, Республика Таджикистан
Цель исследования — улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком шейки матки с применением химиолучевой терапии. Материал и методы. В 1-й группе (основная) у 48 больных проводили курс химиолучевой терапии (ХЛТ). Во 2-й группе (контрольная) 159 больных получали традиционную сочетанную лучевую терапию (СЛТ). Срок наблюдения составил 36 мес. Всем пациенткам основной группы на фоне СЛТ проводили химиотерапию в монорежиме еженедельно препаратом цисплатин в дозе 40 мг/м2. Лечение проводили расщепленным курсом. СЛТ пациенткам как основной, так и контрольной групп проведено в объеме дистанционной телегамматерапии в суммарной дозе (СОД) до 46—50 Гр и внутриполостной лучевой терапии по 5—7 Гр в разовой дозе до СОД до 40 Гр. Поглощение дозы на первом этапе доводилась до СОД 30 Гр. Перерыв между лечением составлял 3 нед. Брахитерапию проводили на втором этапе. Результаты. Наиболее частыми осложнениями оказались гематологические: 62,8 и 83,3% в группе СЛТ и ХЛТ соответственно. Частота отдаленных метастазов среди больных в группе ХЛТ — 12,4%, в группе СЛТ — 45,7%. Показатели 3-летней общей выживаемости в группе ХЛТ составили 62,2%, в группе СЛТ — 48,8% (p>0,05). Заключение. Полученные результаты позволяют расценивать химиолучевую терапию как более эффективный метод лечения местно-распространенного рака шейки матки.
Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, Душанбе, Республика Таджикистан
На протяжении последних 15 лет проблема рака шейки матки (РШМ) является наиболее обсуждаемой и объектом пристального внимания как со стороны правительств большинства стран мирового сообщества, так и ВОЗ. За истекший период ежегодно выделяются огромные средства на борьбу с этим грозным заболеванием: скрининговые программы, программы повышения информированности организаторов здравоохранения и населения, программы всеобщей иммунизации, а также улучшения результатов лечения. Несмотря на это, заболеваемость продолжает расти. Так, в 2002 г., по данным ВОЗ, было выявлено около 493,2 тыс. больных РШМ и зафиксировано 274 000 смертей от этого заболевания [1], а в 2010 г. зарегистрировано уже 529 800 новых случаев РШМ и 275 000 смертей [2, 3]. В Таджикистане, так же как и в других регионах, в динамике отмечается рост абсолютного числа заболевших РШМ. Если в 2002 г. было зафиксировано 162 новых случая РШМ, то в 2010 г. на учет было взято 278 больных [4]. При этом у 40% больных заболевание диагностируется в поздних стадиях (III—IV). По данным нашего исследования, РШМ II—III стадии установлен в 31,56 и 43,08% соответственно, I стадия заболевания составила 17,83%, IV — 7,53%.
Расширение границ курабельности, улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных местно-распространенным РШМ (МРРШМ) большинство исследователей связывают с расширением показаний к многокомпонентному лечению, с включением в программы химиотерапии [1, 5, 6]. В плане научного поиска для достижения наилучших результатов лечения МРРШМ рассматривается применение химиолучевой терапии [7, 8, 10, 11]. Теоретическими предпосылками к одновременному применению химиотерапии и лучевой терапии при МРРШМ являются свойства противоопухолевых препаратов усиливать лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительных к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в гипоксии. При этом сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и регионарных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ [5, 6, 9].
Цель исследования — улучшение результатов лечения больных МРРШМ при применении химиолучевой терапии.
Материал и методы
В исследование были включены 207 больных РШМ T2bа—3bN0—1M0—1. В 1-ю группу (основная) вошли 48 больных, которым проводили курс химиолучевой терапии (ХЛТ) с 2009 по 2012 г. Во 2-ю группу (контрольная) вошли 159 больных МРРШМ, получивших традиционную сочетанную лучевую терапию (СЛТ) за тот же период. Общие сроки наблюдения составили 36 мес. Выбор метода лечения осуществлялся в случайном порядке. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, степени распространения опухолевого процесса и морфологической структуре опухоли. Средний возраст составил 47,1 года. При изучении репродуктивного анамнеза 69,58% больных были многорожавшими. Преобладающим гистотипом был плоскоклеточный вариант опухоли. Плоскоклеточный неороговевающий рак был диагностирован у 85,47% больных, плоскоклеточный ороговевающий — у 7,77%, железистый рак — у 5,40%, железисто-плоскоклеточный — у 0,67%, низкодифференцированный — у 0,67%.
Сочетанное лучевое лечение проводили в объеме дистанционной телегамматерапии (ТГТ) в суммарной дозе (СОД) до 46—50 Г.и внутриполостной лучевой терапии по 5—7 Г.в разовой дозе (РОД) до СОД 40 Гр.
Лечение проводили на аппарате TERAGАМ, 60 Co и аппарате для брахитерапии Multi- Source, 60 Co, СОД до 40 Гр.
Сочетанное лучевое лечение пациенткам контрольной группы проводили по расщепленной схеме: дистанционная ТГТ по методике Fletcher с двух противоположных полей шириной 14—16 см, высотой 16—18 см, ежедневная доза составляла 2 Гр. Поглощение дозы на первом этапе доводилась до СОД 30 Гр. Перерыв между лечением составлял 3 нед. Брахитерапия проводилась на втором этапе.
Всем пациенткам 1-й группы на фоне сочетанной лучевой терапии проводили химиотерапию в монорежиме еженедельно препаратом цисплатин в дозе 40 мг/м 2 с гипергидратацией на фоне противорвотной терапии. Лечение проводили расщепленным курсом. Лучевой компонент лечения стандартно начинался с ТГТ в РОД 2 Г.по методике описанной выше. После получения 30 Г.соблюдался 3-недельный перерыв, а затем проводилась этапная оценка проведенного лечения. На втором этапе через 3—4 нед после неоадъювантной химиолучевой терапии больным с регрессией опухолевой инфильтрации выполняли расширенную экстирпацию матки с придатками и верхней третью влагалища. Обязательным критерием для отбора на оперативное лечение была полная резорбция опухолевых инфильтратов в параметриях. Всего на фоне химиолучевого лечения оперативное вмешательство было произведено у 35,41% больных.
Остальные больные, эффективность лечения которых была недостаточной (стабилизация и прогрессирование), получили только химиолучевое лечение в полном объеме. В целях объективной оценки терапевтической эффективности лечения были проанализированы ранние и поздние лучевые осложнения со стороны кишечника и мочевого пузыря, которые оценивались согласно классификации радиотерапевтической радиологической группы совместно с Европейской радиотерапевтической онкологической группой по исследованию и лечению рака EORTC/RTOG.
Эффективность лечения, помимо частоты возникновения рецидивов и длительности жизни больных, несомненно, определяется переносимостью больными лечения, частотой и выраженностью побочных реакций, сопутствующих осложнений.
Результаты и обсуждение
Эффективность применения одновременной ХЛТ и СЛТ больных МРРШМ анализировали с учетом частоты и характера ранних и отдаленных осложнений результатов лечения, наличия рецидивов и метастазов, сроков их возникновения.
Среди осложнений СЛТ доминировали осложнения I степени, на долю которых пришлось 63,4% от общего числа осложнений.
Наиболее выраженной у больных МРРШМ, получавших ХЛТ, была гематологическая токсичность, которая составила 83,3%: анемия легкой степени — 27,1%, анемия II степени (Hb 7,5—9,5 г%) — 45,8%, анемия III степени (Hb ≤7,5 г%) — 27,1%; лейкопения I—II степени (3,0∙1000—4,0∙1000) — 71,8%, тяжелая лейкопения (1,0∙1000≤2,0∙1000) — 18,7%, тромбоцитопения — 20,8%.
Острые гематологические осложнения у больных, получивших СЛТ, составили 62,8%. В основном превалировали осложнения I и II степени тяжести. Анемия легкой и средней степени тяжести отмечена в 49,7%, и в 5,7% (Hb ≤7,5 г%) случаев. Лейкопения I и II степени тяжести (3,0∙1000—4,0∙1000) зафиксирована в 20,8%, тяжелая лейкопения (1,0∙1000≤2,0∙1000) отмечена в 0,6% случаях.
Одним из осложнений лучевого компонента лечения в обеих группах были эпителииты кожи промежности и области лобка. Проявлялось это как потемнение и отек кожи в указанной зоне, зудом и чувством жжения. Это осложнение отмечено нами у 64,1% пациенток, получавших только лучевую терапию, и у 77,1% пациенток, получивших ХЛТ. Лучевые повреждения кишечника отмечены в 28,9% случаях после СЛТ. Преимущественно повреждения носили характер энтероколита — 17,61%. Среди осложнений, возникших в процессе лечения и в течение первых 3 мес после окончания СЛТ, были циститы — 26,41%. Одновременная химиотерапия и лучевая терапия вызывали выраженный непосредственный и отсроченный токсический эффект. Острые энтероколиты, от умеренных до тяжелых, в группе больных, получивших ХЛТ, составили 48%, катаральные циститы — 27,1%.
Поздние осложнения возникли после проведенного лечения в сроки от 3 до 36 мес. Медиана срока появления поздних лучевых повреждений составила 6,1 мес. В основном осложнения были связаны с лучевым компонентом лечения. Среди поздних лучевых повреждений одинаково часто наблюдались повреждения I и II степени: у 43,2 и 40,5% больных соответственно. Чаще других отмечали поздние лучевые повреждения влагалища, мочевого пузыря, тонкой и толстой кишки (41,9; 21,6 и 21,6% соответственно). На долю повреждений III и IV степени приходилось по 8,1% от общего числа поздних лучевых повреждений (везиковагинальные свищи и ректовагинальные свищи). Катаральные циститы отмечены у 4,25%, пленчатые эпителииты слизистой оболочки влагалища — у 4,96% больных.
Анализ частоты и сроков появления рецидивов и отдаленных метастазов РШМ после СЛТ показал, что продолженный рост опухоли (прогрессирование заболевания в процессе лечения и в течение первого года после окончания лечения) при IIb стадии выявлен у 4 (2,52%) больных, при III стадии — у 24 (15,1%). Продолженный рост опухоли в группе IIA не отмечен ни в одном случае. В основном наибольшее количество случаев возврата заболевания приходится на первый год и в течение двух последующих лет.
Отдаленные метастазы появились у больных в сроки от 8 до 60 мес и в среднем составили 18,5 мес.
Среди больных МРРШМ, получивших СЛТ, метастазы в легкие были диагностированы у 3,7%, из них РШМ II стадии первично лечили у 1,3% больных, III стадии — у 2,6%. Регионарные рецидивы в параметральной клетчатке были выявлены у 22,6% больных. Рост опухоли в теле матки был диагностирован у 8,2% больных, в области первичной опухоли — у 10,7%. Метастазы в костях таза развились у 3,7% больных, в позвоночнике — у 5,03%, в головном мозге — у 1,9%, в печени — у 2,5%, в яичниках — у 1,9%. Наиболее частой локализацией метастазов в регионарных лимфатических узлах были парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 15,7%, надключичные и подключичные лимфатические узлы — 7,5%. Прорастание рецидивной опухоли в мочевой пузырь выявлено у 9,2% больных (после лечения РШМ I стадии — 1 больной, II стадии — 2, III стадии — 7 больных) и одновременно в прямую кишку — у 2 больных. Частота развития лимфостаза нижних конечностей и хронического пиелонефрита составила 2,8%.
Анализ частоты и сроков появления рецидивов и отдаленных метастазов РШМ после химиолучевого лечения показал, что продолженного роста опухоли в течении первого года не отмечено ни в одном случае. Локорегионарные рецидивы в сроках от 12 до 60 мес в параметральной клетчатке были выявлены у 16,6% больных. Рост опухоли в теле матки был диагностирован у 2,1% больных, в области первичной опухоли — у 8,3%. Прорастание опухоли в прямую кишку наблюдалось в 1 (2,1%) случае. В данной группе отдаленные метастазы зафиксированы лишь в костях таза у 6,2% больных, в позвоночнике — у 6,2%. Локализацией отдаленных метастазов в регионарные лимфатических узлах были парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 16,6%, подмышечные лимфатические узлы — 2,1%.
Результаты общей выживаемости по группам проводили по методу Каплана—Мейера. Оказалось, что тенденция к лучшим показателям общей выживаемости больных отмечена в группе, где проводили ХЛТ (рис. 1).
Рис. 1. Сравнительная характеристика общей выживаемости больных МРРШМ после СЛТ и ХЛТ.
Из представленных данных видно, что общая выживаемость больных РШМ после ХЛТ имеет устойчивую тенденцию к увеличению по сравнению с пациентками, получившими СЛТ.
При сравнении общей выживаемости больных РШМ в двух группах получена статистически достоверная разница. Отсюда можно сделать вывод, что применение ХЛТ улучшает прогноз больных МРРШМ.
Известный интерес представлял анализ отдаленных результатов лечения. В обеих группах больных МРРШМ была оценена общая 1, 2 и 3-летняя выживаемость. Медиана наблюдения за больными МРРШМ составила 24,5 мес (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость больных МРРШМ после ХЛТ (n=43) и СЛТ (n=106).
К концу 1-го года после проведенного лечения все больные, которым проведено ХЛТ, были живы, тогда как в группе после СЛТ за тот же период живы 86,2% больных. Через 2 года в группе после ХЛТ живы 79,1% больных, в группе после СЛТ — 64%. К концу 3-го года в группах после ХЛТ и СЛТ живы были 65,2 и 48,8% больных соответственно.
Заключение
Терапия МРРШМ остается сложной и нерешенной проблемой клинической онкологии, которая требует постоянного поиска новых методологических подходов. Необходимо подчеркнуть, что применение ХЛТ у больных МРРШМ незначительно увеличивает частоту осложнений, в частности гематологических, но улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.
Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о необходимости применения химиолучевой терапии в лечении местно-распространенных форм РШМ.
ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ШЕЙКИ И РАКА ТЕЛА МАТКИ
Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки
В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основнъм способом воздействия является лучевая терапия как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения. Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым и сохраняется необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
По данным мировой статистики, 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки. В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Из них рак шейки матки занимает II место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников составляют соответственно, 6,2, 5,8 и 5,2%. При этом стандартизованный показатель смертности от рака шейки матки на 100 000 россиянок составляет 5,2 от рака тела матки 4,9 (Ременник Л.В., Новикова Е.Г. и др., 1999).рак матки
Рак шейки матки
В последние годы разработанная скрининговая программа ранней диагностики РШМ с активным выявлением женщин, страдающих фоновыми и предраковыми процессами, обеспечившая заметное снижение уровня заболеваемости раком шейки матки, была свернута, по целому ряду социальных и экономических причин, что в свою очередь привело к существенному росту показателей запущенности.
Вопрос о лечении рака шейки матки в зависимости от стадии в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов в различных клиниках. В связи с более молодым возрастом этих больных по сравнению с другими локализациями гинекологического рака остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. С другой стороны, учитывая более автономное и агрессивное течение по сравнению с гормонозависимыми опухолями, необходимо максимально радикальное лечение.
Используются три основных метода лечения: хирургический, комбинированный и сочетанная лучевая терапия, причем лучевая является ведущим методом лечения рака шейки матки и практически единственно возможным при III стадии этого заболевания.
Однако, анализируя историю развития физико-технического обеспечения лучевой терапии, проводя ретроспективный анализ, обращенный в будущее, глазами физика, М.Ш. Вайнберг (1994) замечает, что «роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее физико-технической базы не наблюдается. В последнее время отмечено, что темпы его роста снижаются, все более отставая от прогноза, связанного с использованием в лучевой терапии новых многообещающих методик, технических и технологических средств (индивидуализация, оптимизация, автоматизация, компьютеризация)».
Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями повлекла за собой разработки различных вариантов и способов, дополняющих лучевую терапию.
Разработаны способы радиомодификации в виде нестандартного фракционирования дозы облучения, основанные на представлениях о кислородной гетерогенности опухолевой ткани ( Пелевина И.И., Воронина С.С. и др., 1984). Наряду с этим на сегодняшний день предложен целый ряд физических и химических радиомодификаторов, обладающих радиопротекторными и радиосенсибилизиру-ющими свойствами. В качестве полирадиомодификации радиочувствительности опухоли и нормальных тканей применяются: гипербарическая оксигенация,турникетная и общая газовая гипоксия вдыханием газовой смеси с пониженным до 8-10% содержанием кислорода во время сеанса дистанционной гамматерапии, использование лазерных установок и другие варианты.
Д ля преодоления радиорезистентности ряда опухолей и усиления эффекта ионизирующего воздействия облучения проводится в сочетании с электромагнитной, индуктивной УВЧ локальной гипертермией (Ярмоненко С.П., 1995; Гавриленко М.Ф., Иванкова В.С., и др., 1995) и общей управляемой гипертермией (Пляскин К.Н., Тюленев П.С. идр., 1996).
Изучались возможности усиления радиационного поражения опухоли путем создания кратковременной гипергликемии с понижением РН опухоли с 6,7 до 5,4. По экспериментальным данным Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. (1991), было установлено, что противоопухолевое действие облучения при всех дозах глюкозы уменьшается с возрастанием исходного объема опухоли.
Наиболее распространенным классом химических радиомодификаторов ранее являлись электронакцептор-ные соединения, среди которых высокую активность в качестве радиосенсибилизаторов гипоксических клеток в опытах in vitro и на биологических моделях проявили соединения метро-мизонидазола.
Клинические испытания показали определенную тенденцию к улучшению результатов лечения при раке легкого, пищевода, опухолей головы и шеи, мочевого пузыря и шейки матки при общепринятых способах введения метронидазола в организм (Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К. и др., 1992; Муравская Г.В., Жарков В.В. и др., 1995; Bleehen N.M., 1998). Авторы, однако, указывают на частоту токсических реакций при использовании метронидазо-ла, начиная с концентрации препарата в крови, равной 120 мкг/мл, в то время как наибольший радиосенсибили-зирующий эффект препарата достигается при концентрации его в крови в количестве 170-220 мкг/мл (Балмуха-нов С.Б., Мустафин Ж.С., Филипенко В.И. и др., 1990; Поляков П.Ю., Замятин О.А., Быченков Р.А., 1996).
Рак шейки матки относится к числу тех опухолей, у которых возможности дополнительного использования химиотерапевтических препаратов весьма ограниченны в силу известной незначительной их эффективности при этой патологии (Переводчикова Н.И., 2005).
Достижения лекарственной терапии по созданию новых цитостатиков, разработка принципов комбинированной химиотерапии с цикловым последовательным введением противоопухолевых препаратов привели к новой волне использования лекарственных средств, в том числе и при лечении рака шейки матки (Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др., 1995; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова ВА, Борисов Н.Б. и др., 1996; Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji, 1995).
Используя комбинацию цитостатиков (винкристин, платидиам и адриамицин) при лечении распространенных процессов рака шейки матки, Забунов А.В. и Дударева ЛА (1991), отметили осложнения в виде тошноты, рвоты у всех больных, аллопеции у 96,7%, угнетения кроветворения 60% случаев, нефротоксичность в 40%.
При химиолучевом лечении больных раком шейки матки с включением в схему лечения 5-фторурацила и митомицина С наблюдались тяжелые гематологические осложнения третьей степени у 5% больных, диспепсии в 4% случаев (Cole D.R., Jones A.C., 2003).
Предлагались также комплексные программы химио-лучевого лечения распространенного рака шейки матки с вариантами полирадиомодификации. До проведения и/или в процессе сочетанной лучевой терапии, осуществляемой в режиме нетрадиционного фракционирования дозы используется введение 5-фторурацила, дополненное введением цисплатины (Демидова Л.В. и др., 1994, 1996); или метотрексатом в сочетании с УВЧ-гипертермией (Гавриленко М.Ф. и др.,1995; Иванкова В.С., Евтушенко Г.В., и др., 1996); либо митомицина С (Cole D. J., Jones A.C., 2003); или сизофара (Migazaki Kohji, Katabuchi Hidltaka et al, 1999).
Nevin J., Bloch B., Van Wijk L et al, (2005) провели 3 курса комбинированной химиотерапии (циклофосфан, блео-мицин, цисплатин) у 26 больных раком шейки матки III стадии с последующей лучевой терапией. Частичная регрессия опухоли отмечена в 44,5% случаях. 7 пациенток не закончили курс химиотерапии из-за выраженной токсичности с 1 смертельным исходом. Вывод авторов: курсовая химиотерапия при раке шейки матки не эффективна, токсична и не имеет преимуществ в выживаемости.
Symonds R.P.,Watson E.R. et al (1998) получили цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии, равные 48%.
Используя комбинацию цитостатиков (цисплатин, бле-омицин, винкристин) перед проведением сочетанной лучевой терапии, 5-летней выживаемости больных с распространенными процессами рака шейки матки удалось достичь у 68% больных (Zarcone R.,Tartaglia E.,Cardone G. et al, 2004).
Используя в качестве модифицирующего агента гид-роксимочевину на фоне лучевой терапии и после ее окончания непрерывным курсом в течение 4-х недель Piver M.S. et al.,(1997), удалось добиться 60% 5-летней выживаемости больных с карциномой шейки матки ШВ стадии.
Peters W., (1999) проводя сочетанное облучение и параллельное системное введение цисплатины и 5-фтору-рацила достигает 3-летней выживаемости у 87% женщин с распространенным раком шейки матки.
В свою очередь Whithney C.W., (1999), Morris M.,(1999), Rose P.G.,(1999), Keys H.M.,(1999), E. Vrdoljak T.,(2003) по результатам рандомизированных исследований зарегистрировали значимое увеличение безрецидивной выживаемости пациентов, получавших радиохимиотерапию с цисплатином, гидроксимочевиной и 5-фторурацилом при приемлемых токсических явлениях, что в итоге послужило рекомендацией к использованию химиолуче-вой терапии как стандарта лечения больных раком шейки матки.
Изучение дооперационной радиохимиотерапии продемонстрировало ее эффективность в плане улучшения операбельности (Chang H.C.,1992, Fontanelli R., 1992, P.Benedetti Panici 1993).
На V Международной конференции пользователей системы Селектрон в Гааге J. Horiot et al, (1988); J.Stumpl et al, (1988) указывали на необходимость разработки исследований в направлении применения методик регионарной химиотерапии у больных с онкогинекологической патологией.
В ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехно-логий» предоперационная химиолучевая терапия применяется с 1997 года.
Схема лечения
На первом этапе лечения производится дистанционное радиационное воздействие на линейном ускорителе электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ). Равномерное облучение малого таза выполняется с 2-х противолежащих полей размером 15х15 см или 16х16 см в режиме обычного фракционирования (РОД=2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД=20-30 Гр на точки А и В). При больших экзо-фитных опухолях проводится 1-2 сеанса внутриполост-ного облучения на аппарате «Микроселектрон» ВМД фирмы «Нуклетрон» (Голландия) с поступательным шаговым движением источника Иридия-192.
В качестве радиосенсибилизирующего агента мы используем два препарата: цисплатин (CDDP) и капецита-бин (Xeloda).
Капицетабин вводится в дозе 2000 мг, ежедневно, per os, в течение двух недель курса предоперационного лучевого воздействия. Xeloda является производным фтор-пиримидина карбамата и, активируясь в ткани опухоли, оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. В результате селективной активации содержание 5-фто-рурацила в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях, и таким образом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма уменьшается.
По окончании первого этапа проводится комплексная оценка эффективности проводимого лечения.
Остальным пациентам, которым радикальное хирургическое вмешательство в силу недостаточного эффекта выполнить невозможно, проводится сочетанное лучевое лечение. Облучение малого таза выполняется в режиме обычного фракционирования с 2-х противолежащих полей 15х15 см или 16х16 см. Открытым полем на очаг при Ib2,IIb,III стадиях подводятся дозы 20,26,30 Гр. Затем устанавливается центральный экранирующий блок и доза на тазовые лимфоузлы доводилась до СОД=46 Гр. при IIb-III стадии.
Контактное облучение проводится на аппарате «Мик-роселектрон» вМд в режиме фракционирования: РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=28 Гр.
Спустя 5-6 недель после окончания курса сочетанной лучевой терапии больным проводилось два цикла монохимиотерапии CDDP 20мг/м 2 c интервалом 4 недели либо два цикла химиотерапии Капицетабином в монорежиме.
Мы оценивали клинический эффект на первой неделе после окончания первого этапа лечения. К этому сроку пациентки в группе с ХЛЛ получили по 4 инфузии циспла-тина (СД=120 мг.) или суммарная доза Капицетабина составила 28000мг и суммарная очаговая доза в точке А от дистанционной лучевой терапии в среднем составила 24Гр, а суммарная очаговая доза в точке А у женщин в группе контроля составила 30 Гр.
На рис. 1 представлена характеристика первичного клинического эффекта в группах сравнения.
В результате первого этапа лечения полный регресс клинически визуализируемого опухолевого очага был отмечен у 15 (4,6%) больных в группе исследования и у 3 (0,9%) в группе контроля. Уменьшение более чем на 50% от исходных размеров зарегистрировано у 162 (48,3%) в группе с химиолучевым лечением на первом этапе и у 122 (37,4%) больных с лучевой терапией.
Регресс новообразования более чем на 25%, но не превышающий 50% выявлен в 106 (31,4%) и 68 (21,1%) наблюдений. Не ответили на проводимую терапию 53 (15,7%) и 132 (40,6%) пациенток в двух группах сравнения соответственно.
В целом можно сказать, что объективный ответ после первого этапа лечения достигнут у 84,3% больных группы исследования и у 59,4% в контрольной группе (p Таблица 1. Динамика инфильтрации параметральной клетчатки в результате проводимой терапии
| Исчезновение | 124 (39,4) | 6 (32.5) | 93 (28,5) |
| Уменьшение на 1/2 от исходного | 149 (47,7) | 10 (44,2) | 132 (40,7) |
| Без перемен | 40 (12,9) | 5 (23,3) | 100 (30,8) |
| Группы | |||
| Осложнения | Группа исследования абс (%) | Группа контроля абс (%) | |
| Лейкопения | 19 (5,6) | 10 (3,2) | |
| Тромбоцитопения | 9 (2,8) | 6 (1,8) | |
| Анемия | 12 (3,7) | 13 (4,0) | |
| Осложнение | Группа исследования абс (%) | Контрольная группа абс. (%) |
| Постлучевые ректиты | 16 (4,6) | 16 (5,1) |
| Постлучевые циститы | 19 (5,6) | 11 (3,4) |
| Тошнота, рвота | 28 (8,4) | 13 (4,1) |
Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека, 44 (13%) больных получили сочетанное лучевое лечение.
Одним из важных лимитирующих моментов использования цитостатических препаратов в схемах лечения больных, страдающих злокачественными новообразованиями, является наличие побочных токсических проявлений, связанных с введением этих препаратов. В связи с чем был произведен анализ этих проявлений у больных в группе исследования.
В табл. 2 приведены данные о процентном отношении и степени встречаемых осложнений.
Необходимо отметить, что степень наиболее часто встречающихся осложнений не превышала умеренную.
В табл. 3 отражены сведения о реакциях внутренних органов на проводимое химиолучевое лечение.
Из представленных данных можно сделать вывод, что характер и степень ранних осложнений достоверно не различались в группах сравнения.
Поскольку качество жизни больного во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения, уместно сказать, что частота возникновения поздних лучевых ректитов в группе исследования составила 9,3% (у 31 женщин), поздние лучевые циститы имели место у 18 (5,5%) пациенток.
Рак тела матки
Частота рака эндометрия (РЭ) за последние 10 лет возросла в некоторых регионах в два раза и по уровню заболеваемости эта опухоль занимает 1 место среди всех злокачественных опухолей женских гениталий (Н.П.Напалков и соавт., 1983; Я.В.Бохман., 1989;Чиссов В.И., 2004).
Широкое применение методов раннего выявления и углубленной диагностики рака эндометрия, лучевого и лекарственного лечения диктуют необходимость периодического пересмотра принципов и методов терапии.
В настоящее время стандартно используют хирургический метод, лучевое и комбинированное лечение, а также гормонотерапия. При рецидивах и метастазах рака тела матки методом выбора является химиотерапия на основе препаратов платины, фторурацила, а также так-санов.
Сообщений о применении химиолучевого лечения у больных первичным раком эндометрия в современной литературе крайне мало. Все они касаются проведения послеоперационного облучения и введением цитостатиков, с целью уменьшить риск развития рецидивов заболевания.
Chen ZY, Ma YB et all. (2007), используя сочетание послеоперационного облучения и химиотерапии препаратами: карбоплатин и таксол добились увеличения безрецидивного промежутка на 46% у больных раком тела матки с морфологически верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы.
Анализ непосредственных результатов лечения больных раком эндометрия III-IV стадий, получавших лучевую терапию, только химиотерапию и сочетание лучевой и химиотерапии показал эффективность в группе с химио-лучевой терапией: частота непосредственных клинических эффектов составила 70, 59 и 79% соответственно Alvarez Secord A., Havrilesky LJ., et all (2007). Исследование будет продолжено.
В свою очередь Deeks E (2007) не выявил преимуществ сочетания послеоперационного облучения больных с параллельным введением химиопрепаратов (карбоплатин, таксол), тогда как индекс токсичности был неоправданно высок.
Заключение
Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основным способом воздействия является лучевая терапия, как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения.
Доказано неоспоримое преимущество комбинации лучевого лечения с химиотерапией. Стандартом на сегодняшний день можно считать еженедельное введение препаратов платины в процессе лучевого лечения, а также использование в качестве радиомодифицирующих агентов производных фторпиримидинового ряда.
Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым, и все вышеизложенное лишь подтверждает необходимость дальнейших исследований в этом направлении и, возможно, разработки не только новых режимов введения цитостатиков в комбинации с лучевой терапии у больных РЭ, но и синтеза принципиально новых препаратов.
С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов, СБ. Баранов, 2008 г. ББК P569.714-50
ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург
Литература
33. Deks E. Curr Opin Oncol. 2007 Sep; 19(5):512-5