химиотерапия второй линии что это

Материалы конгрессов и конференций

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКА

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Данная лекция посвящена важнейшим этапам лечения распространенного рака яичника, которыми являются оперативное вмешательство, проводимое с целью максимальной циторедукции, индукционная химиотерапия и лечение рецидивов заболевания.

Оперативное лечение больных раком яичников преследует две важнейшие цели:

1) установление стадии заболевания;

2) удаление первичной опухоли и максимально возможная резекция всех ее метастазов.

Опыт работы с больными раком яичником дает возможность утверждать, что сегодня при проведении оперативного лечения хирурги не уделяют должного внимания определению стадии заболевания независимо от того, где оперирована больная: в обще-хирургическом стационаре районной больницы или в специализированном отделении ведущей онкологической клиники. По моему мнению, основной причиной этого является отсутствие единого, общепризнанного в России, протокола операции, которому обязан следовать любой оперирующий хирург при подозрении на рак яичников.

В США и Европе считается необходимым выполнение следующих оперативных и диагностических мероприятия при подозрении на рак яичников (см. таблицу 1) [1].

Правильное стадирование болезни позволяет разделить больных на равноценные прогностические группы, определить оптимальную для каждой стадии тактику лечения и в последующем проводить сравнение результатов лечения.

Второй целью оперативного лечения распространенного рака яичников является удаление или максимальная резекция как самой первичной опухоли, так и всех ее метастазов. Удаление основной массы опухоли улучшает общее состояние больных за счет уменьшения интоксикации и нормализации функции кишечника. Кроме того, циторедукция повышает эффективность последующей химиотерапии за счет уменьшения числа опухолевых клеток, в том числе и резистентных к химиотерапии, перехода большей части оставшихся клеток из фазы покоя в фазу деления, и удаления плохо васкуляризованных участков опухоли, в которые затруднено попадание противоопухолевых препаратов.

Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операции существенно влияют на результаты последующей терапии и прогноз пациентки. Так, средняя продолжительность жизни больных с размерами остаточных опухолевых узлов менее 0,5 см составляет 40 месяцев, а при размерах 0,5-2 и более 2 см 18 и 6 месяцев соответственно [2]. Именно поэтому оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 2 см. В некоторых центрах под оптимальной циторедукцией принимают размеры оставшихся опухолевых образований менее 1 см. Для достижения подобной циторедукции хирургу подчас приходится выполнять множественные резекции кишки, печени, селезенки, мочевого пузыря, диафрагмы, использовать ультразвуковой аспиратор и лазерный коагулятор для удаления мелких диссеминатов. Понятно, что циторедуктивные операции считаются технически сложными и требуют высокой квалификации хирурга, специализирующегося в онкогинекологии. Несмотря на все это, частота выполнения оптимальной циторедукции в ведущих клиниках мира составляет 23-54%, и только отдельные авторы добиваются этого у 75-90% больных.

Остается неясным значение циторедуктивной операции у больных IV стадией рака яичников. Большинство авторов согласны с тем, что при общем удовлетворительном состоянии больных целесообразна попытка максимального удаления массы опухоли на первом этапе с последующим проведением химиотерапии.

Первая линия химиотерапии.

Можно предложить два объяснения этого феномена. Во-первых, улучшилось качество выполнения циторедуктивных операций, в результате чего существенно сократились размеры остаточных образований и объем остаточной опухолевой массы после выполнения оперативного вмешательства. Вторая причина связана с появлением новых противоопухолевых препаратов, обладающих активностью при раке яичников. К таким препаратам относятся, в частности, таксаны (паклитаксел и доцетаксел).

Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований, посвященных определению оптимальной первой линии химиотерапии распространенного рака яичников.

СAP-цисплатин-доксорубинин-циклофосфан
*-статистически достоверная разница
**-предварительные данные

Первоначально в исследованиях GOG 111 и OV-10 было показано, что паклитаксел в сочетании с цисплатином существенно улучшают результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин-циклофосфан. Высокая нейротоксичность комбинации цисплатин-паклитаксел сделала актуальным замену цисплатина на карбоплатин. В нескольких исследованиях [Neijt J.P., AGO, GOG-158] было продемонстрировано, что такая замена не приводит к ухудшению отдаленных результатов и существенно улучшает переносимость лечения. Затем в исследовании GOG-132 обнаружено, что при назначении как комбинации паклитаксела и цисплатина, так и последовательного использования двух препаратов (цисплатина для первой линии и паклитаксела для второй линии), продолжительность жизни больных одинакова. Таким образом, еще раз была подчеркнута необходимость использования таксанов на различных этапах лечения для достижения наилучших результатов.

В исследовании AGO-GINECO авторы оценили целесообразность добавления антрациклинов к комбинации карбоплатин паклитаксел. Включение эпирубицина усилило токсичность комбинации, но не улучшило результаты терапии [10]. В исследовании SCOTROC произведено сравнение имеющихся сегодня в нашем распоряжении таксанов: паклитаксела и доцетаксела [11]. Оба препарата в комбинации с карбоплатином продемонстрировали одинаковую частоту объективных эффектов и время до прогрессирования. Комбинация карбоплатин-паклитаксел обладала более выраженной нейротоксичностью, в то время как карбоплатин-доцетаксел чаще обуславливал развитие нейтропении.

Таким образом, сегодня в нашем распоряжении имеется целый ряд эффективных препаратов и режимов для лечения больных распространенным раком яичников. В качестве первой линии химиотерапии можно использовать комбинированные режимы (карбоплатин-паклитаксел, цисплатин-паклитаксел, карбоплатин-доцетаксел или CAP) или монотерапию препаратами платины (цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или 50 мг/м2 еженедельно в течение 9 недель, карбоплатин AUC x 5-7 каждые 3-4 недели 6 курсов). Больные, получившие на первом этапе лечения режимы без включения таксанов, должны обязательно получать таксаны во второй линии химиотерапии. При назначении вышеуказанных препаратов и комбинаций в полных дозах и рекомендуемых интервалах можно рассчитывать на получение среднего времени до прогрессирования 15-17 месяцев и средней продолжительности жизни 30-36 месяцев.

Нерешенным остается вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии первой линии. Сегодня можно рекомендовать индивидуальный подход в каждом конкретном случае. На этапе химиотерапии первой линии нужно стремиться к достижению полной регрессии с исчезновением всех проявлений болезни, в том числе и нормализацией уровня СА-125, а затем закрепить достигнутый эффект проведением еще 2-3 дополнительных курсов. При достижении частичной регрессии следует продолжать химиотерапию до момента, когда в течение двух последних курсов отмечается стабилизация болезни, оценивая по размерам остаточных опухолевых масс и концентрации опухолевых маркеров. По собственному опыту могу сказать, что в этих случаях у большинства больных число курсов лечения составит от 6 до 12, но не менее 6. В случае стабилизации болезни объем лечения следует ограничить 6 курсами, по завершении которых терапия может быть прекращена до признаков прогрессирования или продолжена с использованием режимов второй линии в зависимости от общего состояния больной и ее отношения к дальнейшему проведению химиотерапия. При прогрессировании болезни следует переходить на режимы второй линии химиотерапии.

Химиотерапия второй линии.

Многолетний опыт показывает, что химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства больных, в том числе и резистентных к производным платины, существенно увеличивать продолжительность ремиссии и жизни у отдельных больных с высокой чувствительностью к платиновым производным, но не способна приводить к излечению. Таким образом, для подавляющего большинства больных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер [12].

Решение о выборе препаратов для химиотерапии второй линии должно базироваться, в первую очередь, на определении чувствительности опухоли к производным платины после химиотерапии первой линии. Интервал между окончанием терапии первой линии и прогрессированием заболевания более 6 месяцев свидетельствует о высокой чувствительности опухоли к производным платины. Таким больным для лечения рецидивов следует назначать комбинацию производных платины и новых препаратов из числа тех, что используются для проведения второй линии химиотерапии. У отдельных больных с длительностью ремиссии более 12 месяцев возможно проведение химиотерапии второй линии той же комбинацией, которая использовалась на этапе индукции. Частота объективного эффекта при использовании комбинации производных платины (чаще карбоплатина ввиду его меньшей токсичности) и новых препаратов составляет 30-50% при средней продолжительности жизни больных 12-14 месяцев.

У больных с резистентными (интервал менее 6 месяцев) или рефрактерными к цисплатину опухолями яичника для проведения химиотерапии следует выбирать препараты, ранее не использовавшиеся на этапе индукции. Производные платины этим больным не назначаются. В этом случае частота объективного эффекта не превышает 20-25% при средней продолжительности жизни 6-10 месяцев.

1. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical staging of ovarian cancer. Obstet. Gynecol. Surv. 1994, 49:814.

2. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery in the management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductive surgery. Semin. Oncol. 1998, 25:326.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. NEJM 1996, 334: 1-6.

4. Piccart M. J., Bertelsen K., James K., et al. Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result. J.Natl. Cancer Inst. 2000, 92:699.

5. Muggia F. M., Braly P. S., Brady M. F. al. Phase III Randomized Study of Cisplatin Versus Paclitaxel Versus Cisplatin and Paclitaxel in Patients With Suboptimal Stage III or IV Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 2000, 18:106.

6. Neijt J. P., Engelholm S. A., Tuxen M. K. et al. Exploratory Phase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. J.Clin.Oncol. 2000, 18:3084.

7. duBois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) study group trial. Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1374).

8. Ozols R.F., Bundy B.N., Clarke-Pearson D. et al. Randomized phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1373).

9. Colombo N. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin versus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the Third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc.ASCO 2000, 19: abst. 1500.

11. Vasey P., on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Proc. ASCO 2001, 20: abst. 804.

12. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическая онкология 2000, N 4, с.32.

Источник

Химиотерапия второй линии что это

Городская клиническая больница №57 ДЗ Москвы

Городская клиническая больница №57, Москва

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ, Москва, Россия

Городской онкологический диспансер №3, Москва

Городская клиническая больница №57 Департамента здравоохранения Москвы

Вторая линия химиотерапии при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014;3(6): 37-40

Мишугин С. В., Скворцова Т. Н., Грицкевич А. А., Оскирко Д. А., Русаков И. Г. Вторая линия химиотерапии при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014;3(6):37-40.
Mishugin S V, Skvorstova T N, Gritskevich A A, Oskirko D A, Rusakov I G. Second-line chemotherapy in castration-resistant prostate cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2014;3(6):37-40.
https://doi.org/10.17116/oncolog2014637-40

Городская клиническая больница №57 ДЗ Москвы

Цель — оценить общую выживаемость, эффективность лечения, побочные токсические эффекты и провести клиническую оценку изменения качества жизни больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) на фоне второй линии химиотерапии (ХТ) кабазитакселом. Материал и методы. С 2013 по 2014 г. 45 больных с прогрессирующим КРРПЖ получали вторую линию ХТ кабазитакселом. Результаты. Всего было проведено 174 курса ХТ. Среднее количество курсов составило 6,1±1,4. У 24,4% больных лечение было прекращено из-за выраженной миелосупрессии. Снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 60% больных, стабилизация уровня ПСА — у 31,2% больных. Продолжительность жизни составила 14,6 мес. Одногодичная выживаемость составила 33%, двухгодичная — 11%. Клинически значимая гематологическая токсичность кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед с сопроводительной терапией преднизолоном определяется нейтропенией III—IV степени в 11,1% случаев и лейкоцитопенией 3—4 степени у 6,7% больных. Негематологическая токсичность была умеренной и контролировалась этиотропной и симптоматической терапией. В 6,7% случаев наблюдалась печеночная токсичность III—IV степени. Выводы. ХТ кабазитакселом определяет монотерапевтический подход к ХТ, который может улучшить комплаентность и исключает добавление других цитотоксических агентов. В настоящее время кабазитаксел является наиболее изученным и доступным химиотерапевтическим агентом второй линии в лечении КРРПЖ и препаратом выбора для ХТ второй линии.

Городская клиническая больница №57 ДЗ Москвы

Городская клиническая больница №57, Москва

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ, Москва, Россия

Городской онкологический диспансер №3, Москва

Городская клиническая больница №57 Департамента здравоохранения Москвы

Рак предстательной железы (РПЖ) по числу вновь выявленных случаев среди мужского населения России занимает 2-е место. Кастрационно-резистентный (КР) РПЖ устанавливается при наличии роста уровня простатспецифического антигена (ПСА) крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с достоверно подтвержденным кастрационным уровнем тестостерона. Несмотря на низкий уровень тестостерона, почти у 80% пациентов, получающих андрогенную депривацию в течение 12—24 мес, наступает прогрессирование заболевания с развитием кастрационно-рефрактерной формы [1].

Поскольку наилучшие результаты при химиотерапии (ХТ) КРРПЖ были получены при использовании препаратов из группы таксанов, то проводились исследования по усовершенствованию и оптимизации химических агентов этой группы. Был синтезирован препарат новой генерации — кабазитаксел, который показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к доцетакселу, и рекомендуется Европейской ассоциацией урологов (EAU) для проведения второй линии ХТ у пациентов с КРРПЖ [2—11].

Цель исследования — оценить общую выживаемость, эффективность лечения, побочные токсические эффекты и провести клиническую оценку изменения качества жизни больных КРРПЖ на фоне второй линии цитотоксической ХТ кабазитакселом.

Материал и методы

С декабря 2013 по июнь 2014 г. под нашим наблюдением находились 45 больных КРРПЖ, которые ранее в онкоурологических стационарах и поликлиниках Москвы получили ХТ первой линии доцетакселом с последующим прогрессированием КРРПЖ. У 23 больных были выявлены новые костные метастазы, у 8 обнаружены метастазы в подвздошных и забрюшинных лимфатических узлах и у 6 — в легких. У 8 пациентов наблюдалось повышение уровня ПСА.

Качество жизни больных определялось оценкой статуса активности по Карновскому и уровня болевого синдрома по системе ВОЗ.

Возраст больных варьировал от 54 до 76 лет (63,9±7,4 года). У 38 (84,4%) больных имелись сопутствующие заболевания различной степени тяжести.

У 60% больных уровень общего ПСА составил более 50 нг/мл (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от уровня ПСА до начала лечения

У всех больных до начала лечения статус активности составил более 50% по Карновскому (табл. 2).

Таблица 2. Статус активности больных до начала лечения

До развития КРРПЖ гормональную терапию (хирургическая кастрация и антиандрогенная терапия) получили все больные, при этом средний период до развития резистентности составил 15,1 мес. Лечебную Х.Т. получили 45 больных. Из них 23 пациентам провели лечебную ХТ препаратом доцетаксел (Таксотер) в дозе 70—75 мг/м 2 каждые 3 нед. 21 пациент получил лечение доцетакселом (Таксотер) 60 мг/м 2 каждые 3 нед в комбинации с эстрамустином — 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед. Среднее время до прогрессирования в этой группе составило 9,4 мес. Среднее количество курсов ХТ составило 5,3±2,75 курса. Среднее количество курсов в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с эстрамустином, составило 5,8±2,54.

Результаты

Все 45 больных получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м 2 внутривенно каждые 3 нед с ежедневным приемом внутрь преднизолона в дозе 10 мг/сут. Было проведено от 3 до 10 курсов ХТ кабазитакселом. По достижению 6 курсов лечения оценивали динамику проводимой терапии. В случае положительной динамики и функциональной сохранности пациента количество курсов продолжали до 10. Всего проведено 174 курса Х.Т. Минимальное количество — один курс, максимальное — 10 (табл. 3).

Таблица 3. Количество проведенных курсов ХТ

Для изучения объективного ответа со стороны костных метастазов оценку проводили по системе M. Soloway. При поражении лимфатических узлов и висцеральных метастазах применяли критерии оценки регрессии измеряемых солидных опухолей (RECIST).

Оценку уровня ПСА проводили каждые 3 нед. В ответ на лечение снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного отмечено у 60% больных (табл. 4).

Таблица 4. Результаты изменения уровня ПСА

Оценка эффекта после лечения со стороны регионарных и отдаленных метастазов представлена в табл. 5.

Таблица 5. Оценка эффекта после лечения вторичных метастатических очагов Примечание. ПРОГ — прогрессирование; ЧР — частичная регрессия; СТ — стабилизация; ПР — полная регрессия.

Продолжительность жизни больных после окончания лечения составила 14,6 мес. Одногодичная выживаемость составила 33,3% (n=15), двухгодичная — 11,1% (n=5).

У 11 (24,4%) пациентов препарат отменен в связи с токсичностью. Основным токсическим эффектом со стороны органов кроветворения в ответ на применение кабазитаксела являлась миелосупрессия, приводившая к необходимости прекращения лечения. Из 11 больных с преждевременным прекращением лечения нейтропения III—IV степени была зафиксирована у 5 (45,5%), лейкопения III—IV степени — у 3 (27,3%) и печеночная токсичность III—IV степени — у 3 (27,3%).

С целью профилактики фебрильной нейтропении 40 (88,9%) пациентам после завершения курсов ХТ назначали стимуляторы лейкопоэза. Один больной получил стимуляцию после 1-го курса в связи с развитием фебрильной нейтропении, 15 больных получили стимуляцию после 2-го курса, 12 — после 3-го курса, 4 — после 4-го курса, 6 — после 6-го курса и 2 — после 9-го курса. Применение факторов роста, в частности Г-КСФ, позволило избежать серьезных осложнений (табл. 6).

Таблица 6. Характеристика степени гематологической токсичности

Выраженной токсичности в отношении красного миелоидного ростка не наблюдали.

Среди токсических явлений I—II степени наиболее часто (≥10%) отмечали анемию, тромбоцитопению, слабость, тошноту, рвоту, астению, анорексию, периферическую нейропатию и алопецию. Летальные исходы при прогрессировании болезни в течение 30 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата отмечены у 3 (6,7%) пациентов. Редукция дозы кабазитаксела была произведена у 8 больных в связи с нейтропенией II—III степени. Частота и выраженность эффектов негематологической токсичности представлены в табл. 7.

Таблица 7. Негематологическая токсичность при монотерапии кабазитакселом

Качество жизни пациентов в группе лечения кабазитакселом представлено в табл. 8.

Таблица 8. Динамика болевого статуса больных

Положительная динамика в данной группе наблюдалась также и в изменении статуса активности больных (табл. 8).

Пациенту 67 лет по результату гистологического исследования после мультифокальной биопсии ПЖ установлен рак предстательной железы III стадии, Т3NxM0; аденокарцинома, 7 баллов по Глисону (4+3). Уровень ПСА составлял 31 нг/мл. Сопутствующие заболевания: ИБС (кардиосклероз. НК I стадии, ожирение III степени).

Таким образом, последовательное назначение таксанов — доцетаксел в первой линии химиотерапевтического лечения КРРПЖ и кабазитаксел (Джевтана) во второй — позволяет увеличить общую выживаемость больных с метастатическим КРРПЖ и повысить качество их жизни.

Выводы

1. Кабазитаксел вызывает снижение уровня общего ПСА более чем на 50% от исходного у 60% пациентов.

2. Медиана общей выживаемости составила 14,6 мес. Одногодичная и двухгодичная выживаемость составила 33,4 и 11,1% соответственно.

3. Клинически значимая гематологическая токсичность кабазитаксела в дозе 25 мг/м 2 внутривенно каждые 3 нед с сопроводительной терапией преднизолоном определяется нейтропенией III—IV степени в 11,1% случаев и лейкоцитопенией III—IV степени у 6,7% больных. Негематологическая токсичность была умеренной и контролировалась этиотропной и симптоматической терапией. В 6,7% случаев наблюдалась печеночная токсичность III—IV степени.

4. ХТ кабазитакселом определяет монотерапевтический подход к ХТ, который может улучшить комплаентность и исключает добавление других цитотоксических агентов.

5. В настоящее время кабазитаксел является наиболее изученным и доступным химиотерапевтическим агентом второй линии в лечении КРРПЖ и препаратом выбора для ХТ второй линии.

Концепция и дизайн исследования: С.В.М., А.А.Г.

Источник