Гмг коа редуктазы что это
Гмг коа редуктазы что это
Гиполипидемические средства действуютна разные этапы липопротеинового обмена. Гиперлипидемия распространена во многих странах и связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями типа атеросклероза и его осложнениями. Ее обычные проявления — повышение ЛПНП, ЛПОНП или обоих липопротеинов вследствие комбинации наследственности и избыточного питания. Некоторые гиперлипидемические синдромы имеют генетическую основу, но таких меньшинство. Специфические механизмы гиперлипидемии:
• дефектные рецепторы ЛПНП (наследственная гиперхолестеринемия);
• избыточная выработка аполипопротеина В (наследственная комбинированная гиперлипидемия);
• дефицит липопротеинлипазы (гиперлипидемия I типа, первичная гипертриглицеридемия);
• недостаточная очистка остаточных частиц (гиперлипидемия III типа, наследственная дисбеталипопротеинемия).
Для систематизации этих нарушений обычно применяют классификацию гиперлипидемии по Фридриксону.
Лекарственная терапия гиперлипидемии включает целый ряд средств, влияющих на синтез холестерина, снижение холестерина в желчи и метаболизм ЛПНП и ЛПОНП.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Исследования биосинтеза холестерина в 1950-х гг. привели к открытию средств, подавляющих разные этапы в процессе его метаболизма. Ингибирование стадии, определяющей скорость катализа и выработку фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А редуктазы, полученного из грибов, приводит к снижению холестерина без увеличения токсичных производных стерина. ГМГ-КоА-редуктаза высвобождает предшествующую холестерину мевалоновую кислоту из кофермента А. Конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (так называемые статины) обусловливают компенсаторные клеточные реакции — повышение экспрессии ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП.
Большинство статинов подвергаются пресистемному метаболизму в печени на 50-80%, в результате концентрация препарата в большом круге кровообращения низкая. Период полувыведения составляет от 2 час (правастатин, флувастатин) и до 14 час (аторвастатин). Симвастатин и ловастатин — пролекарства, требующие фармакологически активного окислительного расщепления лактонового кольца.
Большинство статинов (кроме правастатина и флувастатина) метаболизируется CYP3A4, поэтому могут вызывать побочные эффекты при взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Циклоспорин, не являющийся субстратом CYP3A4, увеличивает концентрации правастатина, что, возможно, связано с транспортом Р-гликопротеина.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уровень холестерина ЛПНП сильнее других гиполипидемических препаратов. Самый явный эффект статинов — снижение уровня холестерина ЛПНП, но наблюдается также и снижение частиц ЛПОНП в холестерине, в то время как уровень холестерина ЛПВП может немного увеличиться. Низкая активность статинов в понижении ЛПОНП и увеличении холестерина ЛПВП ограничивает их применение в качестве монотерапии при комбинированных гиперлипидемиях. Другие механизмы действия, например непосредственное влияние на остановку процессов атерогенеза в сосудистой ткани, не были подтверждены.
Публикации в СМИ
Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена
При этом происходит утолщение артериальной стенки: за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (увеличении их числа), возникновения фиброзных бляшек, образования пристеночного тромба и прилипания тромбоцитов, а также уменьшается эластичность артериальной стенке и возникает в данном участке артерий турбулентный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в просвет сосудов, на 25 % состоят из холестерина и имеют липидную основу. Поражение сосудов, с учетом их влияния на мозг, сердце, почки и другие жизненно важные органы, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих индустриально развитых странах.
Для атеросклероза характерно бессистемное течение до развития критической степени – когда шапка атероматозной бляшки разрывается и в зоне повреждения образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом приводит к ишемии, инфаркту или эмболии. Опасность артериосклероза значительно возрастает при уровне холестерина в плазме крови около 7,8 ммоль/л (300мг/100мл). При повышении концентрации холестерина в плазме необходимо учитывать с каким транспортным белком (липопротеином) он связан. Критическим (атерогенным) считается его связь с ЛПНП, т.к. ЛПНП транспортируют холестерин из печени на периферию. Неопасным считается, при связывании холестерина с ЛПВП, т.к. последние наоборот транспортируют холестерол от периферии в печень и способствуют тем самым выведению его не только из стенок артерий, но и из всего организма. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени регулируется ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами печени и др. тканей.
Для достижения наиболее полного фармакотерапевтического эффекта, как часть лечения, следует сочетать лекарственную терапию с диетой, ограничиваюшей потребление холестерина и насыщенных жирных кислот.
Антиатеросклеротические лекарственные средства (ЛС) подразделяются на 7 групп.
1. Секвестранты желчных кислот (sequestrate – удалять). ЛС, повышающие выведение из организма желчных кислот и снижающие абсорбцию холестерина в кишечнике. Анионообменные смолы-Холестирамин(Квестран), Колестипол (Холестид) и препарат Эзитимиб(Эзетрол).
2. Статины – ингибиторы синтеза холестерина. ЛС, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазу (ГМГ-КоА). Ловастатин (Мевакор), Симвастатин (Зокор), Правастатин (Правахол), Флувастатин (Лескол), Аторвастатин (Липримар), Розувастатин (Крестор).
3. Фибраты. ЛС, понижающие содержание в крови ЛПОНП и усиливающие распад холестерина –
Безафибрат(Холестенорм), Фенофибрат(Грофибрат, Липантил-200М), Гемфиброзил (Гевилон), Ципрофибрат(Липанор),Этофибрат(Липо-Мерц).
4. Никотиновая кислота и её препараты. Ниацин (никотиновая кислота, витамин РР или В3). Препараты – Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат, Эндурацин, Никобид.
5. Антиоксиданты. ЛС, тормозящие раннюю стадию биосинтеза холестерина и облегчающие его транспорт, снижающие воздействие липидных перекисей и свободных радикалов. Препараты – Пробукол (Алколекс, Фенбутол).
6. Ангиопротекторы. Эндотелиотропные ЛС, уменьшающие содержание холестерина в интиме артерий и препятствующие агрегации тромбоцитов. Препараты – Перикарбат (Пармидин, Ангинин).
7. Дополнительные ЛС. В эту группу входят препараты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты – Линетол, Липостабил; растительные ЛС, содержащие сумму сапонинов – Трибуспонин, Полиспонин; содержащие витамины – сироп шиповника и облепихи; препараты чеснока – Алисат, Аллитера, Аллилчеп, Алликор и биологическиактивные добавки (БАД) – Холестейд, Лизивит С.
Анионообменные смолы – холестирамин, колестипол из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всасываются и не разрушаются пищеварительными ферментами. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот (необходимых для всасывания пищевого холестерина) в просвете кишечника с образованием нерастворимых соединений за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. В результате этого нарушается кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот, снижается энтеральная резорбция холестерола.
В печени активируется синтез недостающих жирных кислот, необходимых для образования холестерола, возрастает количество поверхностных рецепторов-ЛПНП и повышается, тем самым, скорость удаления ЛПНП из плазмы. Анионообменные смолы начинают принимают по 1,0г х 6 раз в день и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 8,0 г – 24,0г в сутки. Уровень холестерола в крови снижается на 15-20%. Развитие серьезных системных осложнений маловероятно, т.к. они не всасываются. Наиболее часто встречается желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота – из-за неприятных вкусовых качеств; диспептические расстройства; запоры. При длительном применении необходимо помнить, что ЛС затрудняют всасывание жирорастворимых витаминов, железа, а при совместном применении адсорбируют многие ЛС.
Эзетрол при поступлении в тонкий кишечник препятствует всасыванию холестерина из кишечника на 50%, уменьшает его содержание в печени и увеличивает выведениехолестерина из крови. Он не влияет на экскрецию желчных кислот и на синтез холестерина в печени. Препарат назначается в комбинированной терапии со статинами. Побочные эффекты незначительные: головная боль, диспепсия, утомляемость.
Статины –эти препараты действуют посредством конкурентного ингибирования фермента ГМГ–КоА редуктазы, блокируя таким образом, превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.Способность ЛС длительно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу распределяется: ловастатин
Код вставки на сайт
Лекарственные средства для коррекции нарушений липидного обмена
При этом происходит утолщение артериальной стенки: за счет гиперплазии гладкомышечных клеток (увеличении их числа), возникновения фиброзных бляшек, образования пристеночного тромба и прилипания тромбоцитов, а также уменьшается эластичность артериальной стенке и возникает в данном участке артерий турбулентный кровоток. Атероматозные бляшки, выступающие в просвет сосудов, на 25 % состоят из холестерина и имеют липидную основу. Поражение сосудов, с учетом их влияния на мозг, сердце, почки и другие жизненно важные органы, остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих индустриально развитых странах.
Для атеросклероза характерно бессистемное течение до развития критической степени – когда шапка атероматозной бляшки разрывается и в зоне повреждения образуется тромб, а окклюзия просвета артерий тромбом приводит к ишемии, инфаркту или эмболии. Опасность артериосклероза значительно возрастает при уровне холестерина в плазме крови около 7,8 ммоль/л (300мг/100мл). При повышении концентрации холестерина в плазме необходимо учитывать с каким транспортным белком (липопротеином) он связан. Критическим (атерогенным) считается его связь с ЛПНП, т.к. ЛПНП транспортируют холестерин из печени на периферию. Неопасным считается, при связывании холестерина с ЛПВП, т.к. последние наоборот транспортируют холестерол от периферии в печень и способствуют тем самым выведению его не только из стенок артерий, но и из всего организма. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени регулируется ЛП-рецепторами, особенно ЛПНП-рецепторами печени и др. тканей.
Для достижения наиболее полного фармакотерапевтического эффекта, как часть лечения, следует сочетать лекарственную терапию с диетой, ограничиваюшей потребление холестерина и насыщенных жирных кислот.
Антиатеросклеротические лекарственные средства (ЛС) подразделяются на 7 групп.
1. Секвестранты желчных кислот (sequestrate – удалять). ЛС, повышающие выведение из организма желчных кислот и снижающие абсорбцию холестерина в кишечнике. Анионообменные смолы-Холестирамин(Квестран), Колестипол (Холестид) и препарат Эзитимиб(Эзетрол).
2. Статины – ингибиторы синтеза холестерина. ЛС, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазу (ГМГ-КоА). Ловастатин (Мевакор), Симвастатин (Зокор), Правастатин (Правахол), Флувастатин (Лескол), Аторвастатин (Липримар), Розувастатин (Крестор).
3. Фибраты. ЛС, понижающие содержание в крови ЛПОНП и усиливающие распад холестерина –
Безафибрат(Холестенорм), Фенофибрат(Грофибрат, Липантил-200М), Гемфиброзил (Гевилон), Ципрофибрат(Липанор),Этофибрат(Липо-Мерц).
4. Никотиновая кислота и её препараты. Ниацин (никотиновая кислота, витамин РР или В3). Препараты – Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат, Эндурацин, Никобид.
5. Антиоксиданты. ЛС, тормозящие раннюю стадию биосинтеза холестерина и облегчающие его транспорт, снижающие воздействие липидных перекисей и свободных радикалов. Препараты – Пробукол (Алколекс, Фенбутол).
6. Ангиопротекторы. Эндотелиотропные ЛС, уменьшающие содержание холестерина в интиме артерий и препятствующие агрегации тромбоцитов. Препараты – Перикарбат (Пармидин, Ангинин).
7. Дополнительные ЛС. В эту группу входят препараты, содержащие ненасыщенные жирные кислоты – Линетол, Липостабил; растительные ЛС, содержащие сумму сапонинов – Трибуспонин, Полиспонин; содержащие витамины – сироп шиповника и облепихи; препараты чеснока – Алисат, Аллитера, Аллилчеп, Алликор и биологическиактивные добавки (БАД) – Холестейд, Лизивит С.
Анионообменные смолы – холестирамин, колестипол из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не всасываются и не разрушаются пищеварительными ферментами. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот (необходимых для всасывания пищевого холестерина) в просвете кишечника с образованием нерастворимых соединений за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. В результате этого нарушается кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот, снижается энтеральная резорбция холестерола.
В печени активируется синтез недостающих жирных кислот, необходимых для образования холестерола, возрастает количество поверхностных рецепторов-ЛПНП и повышается, тем самым, скорость удаления ЛПНП из плазмы. Анионообменные смолы начинают принимают по 1,0г х 6 раз в день и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 8,0 г – 24,0г в сутки. Уровень холестерола в крови снижается на 15-20%. Развитие серьезных системных осложнений маловероятно, т.к. они не всасываются. Наиболее часто встречается желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота – из-за неприятных вкусовых качеств; диспептические расстройства; запоры. При длительном применении необходимо помнить, что ЛС затрудняют всасывание жирорастворимых витаминов, железа, а при совместном применении адсорбируют многие ЛС.
Эзетрол при поступлении в тонкий кишечник препятствует всасыванию холестерина из кишечника на 50%, уменьшает его содержание в печени и увеличивает выведениехолестерина из крови. Он не влияет на экскрецию желчных кислот и на синтез холестерина в печени. Препарат назначается в комбинированной терапии со статинами. Побочные эффекты незначительные: головная боль, диспепсия, утомляемость.
Статины –эти препараты действуют посредством конкурентного ингибирования фермента ГМГ–КоА редуктазы, блокируя таким образом, превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.Способность ЛС длительно ингибировать ГМГ-КоА редуктазу распределяется: ловастатин Copy
Медицинское применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Введение Все крупные испытания статинов показали, что при длительном приеме они могут быть небезопасны для пациентов с сердечной недостаточностью третьего и четвертого типов. Ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы или статины – класс препаратов, эффективно снижающих уровень ЛПНП–холестерина. Кроме того, данные препараты оказывают положительный эффект на сердечно–сосудистую систему и снижение смертности. На данный момент это одни из самых распространенных назначаемых препаратов в США, и миллионы пациентов принимают их регулярно. Согласно последним рекомендациям NCEP (Национальная программа изучения холестерина), даже пациенты с нормально низким уровнем ЛПНП–холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Статины часто назначаются пожилым людям и получили широкое признание в медицинском сообществе. Позднее было показано противовоспалительное и тромбоцит–стабилизирующее действие статинов, что привело к их более широкому использованию. Достоверно показано, что мевалонатный путь участвует не только в биосинтезе холестерина, но также в биосинтезе жизненно необходимого кофермента Q10 (CoQ10 или убихинона). Таким образом, ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и CoQ10 [23,59]. Взаимодействие статинов и CoQ10 было рассмотрено ранее [7,8].
Гмг коа редуктазы что это
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) обратимо ингибируют активность редуктазы 3- гидрокси- 3- метилглутарил коэнзима А — ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС). Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина. Кроме того, ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. Гиполипидемическое действие веществ проявляется быстро и выражено весьма существенно. Еще больший эффект наблюдается при сочетании этих препаратов с холестирамином. Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I—IV поколения).
К статинам, полученным путем ферментации грибов («естественные статины»), относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин. Синтетическими статинами являются флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, в связи с чем эти статины считаются пролекарствами. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин поступают в организм в активной форме. Лактоновое кольцо у синтетических статинов открыто, в нем метильный радикал замещен либо атомом водорода (правастатин), либо натриевой (флувастатин) или кальциевой (аторвастатин и розувастатин) солью.
Механизм действия
Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:
Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.
Фармакокинетика
Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина. Основное место фармакологического действия всех статинов — печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина. Большую роль в гиполипидемическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени; для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина —53%, у аторвастатина — 30%. Все ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА очень интенсивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%).
Место в терапии
В терапии и кардиологии основным показанием к назначению статинов является лечение нарушений липидного обмена, в частности у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями – первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению статинов — семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень общего ХС превышает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов. В клинической практике показания к назначению статинов определяются не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и/или наличием факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС).
Переносимость и побочные эффекты
Побочные эффекты при лечении статинами встречаются относительно редко и связаны, главным образом, с превышением верхней границы нормы активности сывороточных ферментов более чем в 3 раза в 0,2—2,3% случаев, в зависимости от применяемой дозы ЛС (10—80 мг/сут). Десятикратное превышение верхней границы нормы активности креатининфосфокиназы (КФК) на фоне терапии ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА встречается крайне редко (менее чем в 0,1% случаев), что может сопровождаться мышечными болями. Реже встречаются такие тяжелые побочные эффекты, как миопатии и рабдомиолиз. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает острая инфекция, при которой необходим прием антибиотиков, тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения. Кроме того, могут отмечаться диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, диарея, тошнота, неприятные ощущения в печени, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают после первых 2—3 нед лечения или снижения дозы.
Противопоказания и предостережения
Противопоказаниями к назначению статинов являются активные заболевания печени в анамнезе с гиперферментемией, выраженные метаболические заболевания (неконтролируемый сахарный диабет и клинически выраженный гипотиреоз). Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартатаминотрансферазы(АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА противопоказаны детям, беременным и кормящим женщинам, а также лицам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам редуктазы ГМГ-КоА. Статины не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.
При назначении статинов необходимо исходно контролировать показатели крови с целью определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ, (КФК). После 4—6- недельного курса лечения следует оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ). При подборе дозы следует ориентироваться в первую очередь на переносимость и безопасность лечения, во вторую очередь — на достижение целевых уровней липидов. В случае если активность аминотрансфераз печени более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови по крайней мере еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, восходящий холангит, холелитиаз, вирусный гепатит, переливание крови. Причиной повышения активности КФК может служить интенсивная физическая нагрузка накануне или внутримышечные инъекции.
Механизм действия
Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:
Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.