Гипнотик что это такое
Гипнотик что это такое
• Хлоралгидрат оказывает благоприятное действие на профиль сна, однако имеется опасность кумуляции, быстрой потери эффекта и низкого терапевтического спектра (летальная доза: 6 г)
• Бензодиазепиновые гипнотики увеличивают латентность засыпания и общую продолжительность сна, а также сокращают период быстрого сна и глубокого сна
• Химически новые небензодиазепиновые гипнотики зопиклон (производный пироллопиразина) и золпидем (производный имидазопиридина), как и бензодиазепины, сокращают латентность засыпания, сокращают количество и продолжительность фаз бодрствования и увеличивают общую продолжительность сна. Они не влияют на сокращение периода глубокого сна и быстрого сна; утреннее «похмелье» отсутствует
Практическое применение гипнотиков:
• Обязательной является обоснованность назначения. Зачастую лечение не требуется, а достаточно лишь коррекции ошибочных представлений и улучшения гигиены сна, а также обеспечения «естественной усталости»
• При легких расстройствах сна можно попытаться ограничиться фитотерапевтическими средствами (хмель, валериана, зверобой) (эффекты плацебо?!)
• Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов наиболее часто назначаемые препараты при нарушениях сна
Важно: Ограниченный период применения, четкие показания, адекватный профиль действия и дозировки, медленная постепенная отмена и включение прочих терапевтических мероприятий являются основными правилами лечения с применением (бензодиазепиновых) гипнотиков.
• Антидепрессанты с седативным эффектом (доксепин, тримипрамин, амитриптилин) показаны для первичного применения при нарушениях сна в рамках депрессивных расстройств
• Слабодействующие нейролептики назначают при наличии опасности развития зависимости, психозов и в условиях стационара при острой суицидальности
Тихая аддикция: злоупотребление снотворными средствами
Гипнотики и препараты, их замещающие
Выделяют следующие основные группы снотворных средств: барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты.
Несмотря на принадлежность к разным химическим группам и неидентичные фармакологические свойства, препараты этих групп являются агонистами рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), облегчая ее нейротрансмиссию. Все эти снотворные средства, подобно этанолу, относятся к супрессорам центральной нервной системы и оказывают преимущественно затормаживающее влияние на нервные процессы.
Барбитураты использовали как снотворные средства в период с 1910-х по 1960-е гг., затем их вытеснили хлордиазепоксид и диазепам, появившиеся в 1960-м и 1963-м соответственно, а впоследствии и другие бензодиазепины. Бензодиазепины (в качестве средства лечения бессонницы, а не по другим клиническим показаниям) с начала 1990-х гг. постепенно начали уступать место Z-препаратам.
К снотворным препаратам в определенной мере можно отнести антигистаминные (противоаллергические) средства, седативное и снотворное действие которых обычно рассматривается в качестве побочных эффектов, но нередко используется и врачами, и пациентами как альтернатива истинным гипнотикам. При этом антигистаминные средства не являются агонистами ГАМК, и их прием не сопровождается возникновением зависимости и состоянием отмены после прекращения употребления. Однако в то же время антигистаминные препараты могут оказывать сходное с истинными гипнотиками неблагоприятное влияние на нервные и психомоторные функции.
Последствия бесконтрольного приема снотворных средств
От 6 до 20% взрослого населения стран Западной Европы регулярно принимают снотворные препараты (гипнотики) – это происходит как под контролем врача, так и бесконтрольно [1, 2]. Лица, употребляющие снотворные препараты в связи с бессонницей, редко обращаются к врачам, в связи с чем данный вид зависимости определяется как тихая (или молчаливая) аддикция [3]. Чаще всего снотворные средства принимают пожилые люди, поскольку они в большей степени страдают расстройствами сна, подвержены депрессиям и склонны к необоснованным тревогам, однако риск для здоровья и жизни, связанный с приемом этих препаратов, в этом возрасте очень высок.
Неконтролируемое употребление снотворных средств может привести:
Для того чтобы оценить последствия употребления снотворных средств, D.F. Kripke и соавт. (2012) проанализировали электронные медицинские документы пациентов, принимавших и не принимавших препараты для лечения бессонницы (10 529 и 23 676 человек соответственно), при этом учитывались 12 типов коморбидных расстройств у больных. Средний возраст пациентов в группах – 54 года. Продолжительность динамического анализа составляла 2,5 года.
Исследование показало, что прием любых снотворных препаратов более чем в три раза повышал риск преждевременной смерти, причем риск зависел от дозы препаратов и частоты их употребления. Помимо увеличения смертности прием снотворных средств привел к росту частоты злокачественных опухолей, и это никак не было связано с имеющимися у пациентов заболеваниями [5]. Важно подчеркнуть, что отмеченные показатели были устойчивы в каждой группе.
По некоторым данным, употребление снотворных средств повышает риск суицидов у пожилых лиц, в то время как прием антидепрессантов, напротив, способствует снижению частоты самоубийств в популяции [6, 7].
Барбитураты и лечение зависимости от них
По фармакологическим свойствам производные барбитуровой кислоты значительно уступают более современным аналогам – бензодиазепинам и Z-препаратам, что служит причиной все более редкого использования этих препаратов в клинической практике.
К недостаткам барбитуратов относят:
Авторы Кембриджского руководства по лечению в психиатрии (Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry, 2011) отмечают отсутствие современных рандомизированных контролируемых исследований фармакотерапии зависимости от барбитуратов и объясняют это редкостью злоупотребления этими препаратами в наши дни, оговариваясь, что более ранние исследования, датированные 1970–1980-ми гг., характеризуются серьезными методологическими недостатками [2].
В связи с невысокой частотой применения барбитуратов расстройства, связанные с употреблением этих препаратов, представляют сравнительно редкую клиническую проблему. Однако в случае необходимости для лечения зависимости от барбитуратов следует заменить препараты короткого действия препаратами длительного действия (фенобарбиталом) либо диазепамом с последующей постепенной их отменой.
Бензодиазепины и лечение зависимости от них
Бензодиазепины являются агонистами рецепторов ГАМК и связываются со специфическими участками ГАМКа-рецепторов (бензодиазепиновых рецепторов). Это лежит в основе их седативного, противотревожного, миорелаксирующего, противосудорожного и снотворного эффектов.
В зависимости от преобладающих фармакологических эффектов бензодиазепины применяют в качестве снотворных средств, антиконвульсантов, транквилизаторов или средств для наркоза. Иногда один и тот же препарат (например, мидазолам) может использоваться как снотворное средство, а также как средство для неингаляционного наркоза или управляемой седации. Диазепам – один из наиболее мощных бензодиазепинов – применяется в качестве транквилизатора, снотворного препарата, средства лечения эпилепсии (в том числе эпилептического статуса) и препарата выбора в лечении синдрома отмены алкоголя.
Способность бензодиазепинов вызывать зависимость, или наркогенный потенциал (abuse potential), обусловлена быстротой их проникновения в мозг и развития клинических эффектов, что в свою очередь зависит от степени липофильности конкретного лекарственного средства. Например, скорость устранения тревоги и наркогенный потенциал короткодействующего алпразолама значительно превосходят соответствующие показатели хлордиазепоксида, который отличается пролонгированным фармакологическим действием с отставленным началом.
Бензодиазепины (как и другие снотворные средства) по своим фармакологическим эффектам сходны с алкоголем, что определяет их способность облегчать состояние отмены последнего и предупреждать возникновение алкогольных судорожных припадков и алкогольного делирия. Этим же объясняется наркогенный потенциал данных веществ и близость клинических проявлений алкогольной зависимости и зависимости от бензодиазепинов.
Лечение зависимости от бензодиазепинов (как и от других снотворных средств) предполагает решение двух задач:
1) устранение собственно зависимости, включая физический (толерантность и состояние отмены) и психологический компоненты;
2) лечение бессонницы и тревоги, лежащее в основе немедицинского употребления снотворных средств, альтернативными препаратами, не вызывающими зависимость.
В этой связи можно выделить следующие подходы к лечению зависимости [2]:
Оптимальной стратегией лечения зависимости от бензодиазепинов в пожилом возрасте является постепенная контролируемая отмена, облегчаемая психотерапией, наиболее предпочтительной является когнитивно-поведенческая терапия [8].
Снотворные препараты в качестве средства лечения бессонницы обычно замещаются нейролептиками или антидепрессантами. Нейролептики в значительно меньшей степени, чем антидепрессанты, позволяют устранить бессонницу и тем более тревогу. Кроме того, нейролептики часто вызывают нарушение когнитивных функций и, что наиболее важно, их прием вне показаний (off label) ассоциирован с повышением смертности в пожилом возрасте. По этим причинам предпочтение отдается антидепрессантам.
К числу антидепрессантов выбора в лечении зависимости от бензодиазепинов можно отнести тразодон (препарат Триттико). Тразодон является единственным антидепрессантом, в перечне показаний к назначению которого указана зависимость от снотворных средств. Снотворные эффекты препарата обусловлены его способностью блокировать 5-HT2-рецепторы (семейство серотониновых рецепторов).
Тразодон относится к антагонистам 5-HT2A/C-рецепторов и ингибиторам обратного захвата серотонина. Сложным типом влияния на нейротрансмиссию серотонина объясняется особый фармакологический профиль препарата, а именно сочетание тимоаналептического (антидепрессивного) эффекта и отчетливого действия на состояние тревоги и бессонницу [9].
Препарат хорошо переносится пожилыми пациентами, что повышает его ценность как антидепрессанта, анксиолитика и средства лечения зависимости от гипнотиков в геронтологической практике.
Показано, что тразодон улучшает сон у пациентов, страдающих бессонницей на фоне болезни Альцгеймера.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном E.F. Camargos и соавт. (2014), тразодон, назначенный при болезни Альцгеймера в дозе 50 мг на ночь, увеличивал продолжительность сна на 42,5 минуты по сравнению с плацебо и способствовал увеличению удельной доли ночного времени, приходящегося на сон, на 8%. Как и плацебо, тразодон не вызывал дневной сонливости, когнитивных нарушений и нейромоторной дисфункции [10].
Z-препараты и лечение зависимости от них
Z-группа включает следующие лекарственные средства: зопиклон, золпидем, залеплон. Название группы определяется заглавной буквой Z в названиях большинства (но не всех) входящих в нее препаратов. Исключениями являются структурно близкий к золпидему анксиолитик алпидем и химически сходный с залеплоном индиплон, обладающий снотворно-седативным эффектом.
Z-препараты обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам и сходными с бензодиазепинами фармакодинамическими свойствами, но отличаются от них более выгодной фармакокинетикой.
По мнению многих врачей, назначение Z-препаратов позволяет избежать ряда проблем, связанных с приемом бензодиазепинов, но представление о большей безопасности первых по сравнению со вторыми не имеет, по мнению некоторых экспертов, достаточных оснований [2].
Несмотря на то что Z-препараты не оказывают или оказывают незначительное влияние на архитектуру сна, в целом они характеризуются тем же спектром побочных действий, что и бензодиазепины, включая нарушение когнитивных и психомоторных функций, неблагоприятное влияние на поведение и вождение автомобиля.
Экспериментальное плацебоконтролируемое исследование с участием 101 здорового добровольца в возрасте 21–45 лет (мужчин и женщин в равной пропорции) без расстройств сна показало существенное ухудшение внимания и других значимых для вождения автомобиля когнитивных функций в утренние часы (в среднем в течение 11 часов) после приема на ночь зопиклона в дозе 7,5 мг (что составляет среднюю терапевтическую дозу). Авторы подчеркивают, что врачи нередко рассматривают профиль фармакологического действия зопиклона как благоприятный и обычно недооценивают его нежелательное влияние на нейромоторные функции в безопасных, по их мнению, дозах [11].
Более того, по некоторым данным, Z-препараты чаще вызывают падение и переломы костей у пожилых лиц, чем препараты с более продолжительным фармакологическим действием, особенно если они принимаются в повышенных дозах или в сочетании с другими психоактивными веществами, включая алкоголь [12].
Прием Z-препаратов ассоциируется с повышением риска снохождения и галлюцинаций.
Как и в случаях с бензодиазепинами, прием Z-препаратов может приводить к эскалации доз препаратов и появлению других признаков злоупотребления и зависимости, особенно у лиц, склонных к употреблению психоактивных веществ, включая алкоголь, и пациентов с психическими расстройствами.
L.G. Wang и соавт. (2011) сообщают о двух наблюдениях значительного превышения доз золпидема. В первом случае пациентка 43 лет принимала золпидем в дозе 200–400 мг на ночь для улучшения сна (рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг и лишь в некоторых случаях может повышаться до 15–20 мг), а во втором – пациентка 34 лет принимала золпидем каждые 15–30 минут с целью достижения эйфории и расслабления, общая суточная доза составила 400–500 мг. Отмена золпидема в обоих случаях привела к быстрому развитию тревоги, беспокойства, бессонницы и тонических судорог [13].
Указав на то, что сегодня практически отсутствуют исследования оптимальных протоколов лечения зависимости от снотворных Z-группы, P. Tyrer и K.R. Silk (2011) отметили, что при назначении этих препаратов необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, что и при применении бензодиазепинов [2].
Фармакологическое сходство бензодиазепинов и Z-препаратов, а также близость клинических проявлений зависимости от этих лекарств позволяют предполагать, что оптимальные методы лечения зависимости от транквилизаторов с высокой вероятностью могут быть эффективными в устранении зависимости от золпидема и его аналогов.
Собственный опыт автора указывает на возможность успешного преодоления зависимости от Z-препаратов путем постепенного уменьшения их дозы с одновременным назначением противосудорожных препаратов (для предотвращения пароксизмальных состояний) и антидепрессантов, включая тразодон (Триттико), с целью нормализации сна и устранения тревоги.
Гипнотики
Гипнотики — красивое название снотворных средств.
Крепкий сон и радужные сновидения для каждого.
Синоним: «sleeping pills».
Содержание
Хистори
Ранее балом сна правили Барбитураты, затем Бензодиазепины, а ныне максимальное внимание уделено веществу Z. В историческом плане интерес представляют две позиции:
Z-drugs
Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (АБР) — чисто снотворные препараты, сделанные по шаблону бензодиазепинов, но с минимальной выраженностью миорелаксирующего, седативного и противотревожного эффектов. Период полувыведения у всех короткий, поэтому даже при большом желании как анксиолитик не сработает — а Зопиклон в побочках имеет тревожность. Больше работают на засыпание, а не на сам плохой сон.
Придумывались именно как альтернатива БД, с чем успешно справились: их поступление в 1993 году на рынок снизило потребление BDZ в разы.
Зопиклон
Сомнол (Релаксон, Имован, Слипвэлл, Торсон, Пиклодорм) — основной представитель Z. Хорошее, удобное, современное снотворное, которое можно употреблять до 2 недель без страха зависимости и до 4х с ним. Немного изменяет структуру сна, но не так круто как БД. Сочетать с алкоголем не стоит, поскольку велик риск передозировки или амнезии как у Рогипнола.
Золпидем
Санвал (Ивадал, Гипноген) — по большинству сравнительных исследований не имеет сильных различий от Зопиклона, зато стоит в 10 раз дороже и чаще провоцирует ночные кошмары. Необходимо помнить о возможных психопродуктивных и агрессивных реакциях, особенно у женщин и в сочетании с СИОЗС.
Залеплон
Соната (Анданте ) — по истине отличное снотворное с сильным эффектом и синдромом отмены, побочные эффекты как у Золпидема; с осторожностью стоит назначать при депрессии. Полураспад у него самый короткий: 1 час, поэтому дневной сонливости обычно нет, как и нет изменения структуры сна.
Все БД изменяют структуру сна: отлично помогают заснуть, но не дают выспаться (всем знакомое ощущение «разбитости» на утро). В Европах используется Триазолам, схожий с Алпразоламом (обоих препаратов у нас нет).
Антипсихотики
Алимемазин
Он же Тералиджен — сверхлёгкий нейролептик с коротким периодом действия и хорошим седатирующим (и антигистаминным) действием, его хорошо назначать для улучшения сна в режиме «понервничали/поссорились — закинули таблетку — легли спать»; антипсихотический эффект крайне слаб.
Клозапин
Он же Азалептин — нейролептик как и Алимемазин, но достаточно крепкий, поэтому для лечения расстройств сна применяется только в действительно тяжёлых и запущенных случаях.
Разные
Доксиламин
Мелаксен
Мелатонин (гормон сна) в чистом виде, по заявлению производителя. Весьма сомнительное лекарство, на FDA не зарегистрирован, хотя в пабмеде публикации есть. Субъективно говоря, приём Мелаксена первые пару раз способствует засыпанию и вызывает бурные сновидения.
Расово верной заменой является агомелатин, который правда умеет действовать на мелатониновые рецепторы, но он антидепрессант и только по рецепту.
Травы
Фитотерапия, включая использование валерианы, ромашки, кавы не показала отличия от плацебо пруф.
Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача–терапевта
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Снотворные лекарственные средства (ЛС) вызывают сон или облегчают его наступление. Выделение снотворных препаратов в отдельную группу носит услов¬ный характер, поскольку гипнотический (снотворный) эффект имеется у различных классов психотропных ЛС. Снотворные препараты применяют для лечения инсомнии, которая является одним из наиболее распространенных нарушений. Так, эпидемиологические работы, посвященные нарушениям сна, показывают, что около 24% людей предъявляют жалобы на нарушения сна – инсомнию. Ранее использовавшийся термин «бессонница» признан неудачным, так как, с одной стороны, несет негативный смысловой «заряд» для пациента (агрипнии, полного отсутствия ночного сна, достигнуть маловероятно), а с другой, не отражает патофизиологической сущности происходящих в это время процессов (проблема не в отсутствии сна, а в неправильной его организации и протекании).
Согласно Международной классификации расстройств сна (2005), инсомния определяется как «повторяющиеся нарушения инициации, продол¬жительности, консолидации или качества сна, случающиеся несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушениями дневной деятельности различного вида».
Причины инсомнии многообразны: стресс, неврозы, психические заболевания; неврологические заболевания; соматические заболевания (в том числе сердечно–сосудистые); психотропные препараты, алкоголь, токсические факторы; эндокринно–обменные заболевания, синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ во сне; двигательные нарушения во сне), болевые феномены, внешние неблагоприятные условия (шум, влаж¬ность и т.д.), сменная работа, перемена часовых поясов, нарушенная гигиена сна. Следует подчеркнуть, что наиболее часто инсомния связана с психическими факторами (особая роль принадлежит тревоге и депрессии) и потому может рассматриваться как психосомнические расстройства.
В целом при специальном исследовании (полисомнографии) у больных инсомнией отмечается сокращение длительности сна, увеличение числа пробуждений, а также нарушается физиологическая представленность разных фаз сна (увеличивается 1–я стадия и представленность бодрствования, уменьшаются 3–я и 4–я стадии фазы медленного сна, а нередко сокращается время фазы быстрого сна). С клинической точки зрения, идеальный снотворный препарат должен обеспечивать быстрое засыпание, не нарушать (не усугублять имеющиеся отклонения) физиологических фаз сна, а в идеале улучшать структуру ночного сна, не иметь эффекта «последействия» (разбитость, вялость, головные боли, снижение работоспособности после пробуждения), не вызывать привыкания и синдрома отмены.
Следует обратить особое внимание на важность поддержания (восстановления) различных фаз сна. Ведь сон человека представляет целую гамму особых функциональных состояний мозга – 1–ю, 2–ю, 3–ю и 4–ю стадии фазы медленного сна и фазу быстрого сна. Функции сна различны для фазы медленного сна и фазы быстрого сна. Основная функция фазы медленного сна – восстановительная. Вместе с тем в последние годы стало ясно, что в функцию медленного сна входит и оптимизация управления внутренними органами. Функции фазы быстрого сна – переработка информации, полученной в предшествующем бодрствовании, и создание программы поведения на будущее. Во время фазы быстрого сна клетки мозга чрезвычайно активны, однако информация от органов чувств к ним не поступает и на мышечную систему не подается.
Медицинское и социальное значение инсомнии сейчас активно изучаются. Инсомнию нельзя отнести к разряду легких недомоганий. Недостаток сна проявляется в быстром утомлении в дневное время, снижении активности и работоспособности. Кроме того, проведенные исследования показали, что редких случаях длительные и выраженные расстройства сна могут приводить к более серьезным последствиям – усилению психических нарушений и снижению познавательных способностей. Показано, что инсомния тесно ассоциирована с так называемыми психосоматическими заболеваниями – артериальной гипертензией, хроническим гастритом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др. В проводившихся недавно в России исследованиях, в том числе в нашей клинике, было показано, что у больных с нарушениями сна гипертоническая болезнь течет более тяжело и труднее корректируется.
Безусловно, первым лечебным мероприятием должно быть устранение причины инсомнии. Однако в ряде случаев сделать это невозможно. Очень часто встречаются ситуации, когда назначения «этиологического» лечения инсомнии недостаточно для полной ее коррекции и требуется дополнительное применение снотворных препаратов. Поэтому общие принципы выбора снотворных ЛС необходимы врачам всех специальностей.
Снотворные препараты классифицируют по химическому строению и продолжительности действия (табл. 1).
Механизм действия снотворных средств. Все снотворные средства укорачивают время засыпания (латентный период сна) и удлиняют продолжительность сна, но по–разному влия¬ют на соотношение парадоксального и медленноволнового сна (табл. 2). Пре¬параты, оказывающие минимальное воздействие на основные фазы сна, наиболее предпочтительны при лечении инсомнии («бессонницы»). Так, например, барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяже¬лых случаях инсомнии, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, подавляя парадоксальную фазу. Барбитураты, взаимо-действуя с аллостерическим участком ГАМК–рецепторного комплек¬са, повышают рецепторную чувствительность к ГАМК. Считают, что снотворный, противосудорожный и транквилизирующий эффекты барбитуратов обусловлены ГАМК–ергическим действием. Наряду с раскрытием ионных каналов для ионов хлора они угнетают адренер¬гические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран для ио¬нов натрия, и подавляют дыхание митохондрий нервной ткани. Замед¬ляя восстановление синаптической передачи, барбитураты угнетают стимулируюшие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга.
Наиболее широко в качестве снотворных препаратов в настоящее время применяют производные бензодиазепинового ряда, которые также усиливают тормозное влияние ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС) за счет повыше¬ния рецепторной чувствительности. В отличие от барбитуратов они в меньшей степени изменяют нор¬мальную структуру сна (несколько редуцируют представленностъ как парадоксальной фазы, так и медленноволнового сна и увеличивают число «сонных веретен»), значительно менее опасны в отношении формирования лекарственной зависимости и не вызывают выражен¬ных побочных эффектов.
Зопиклон и золпидем являются представите¬лями совершенно новых классов химических соединений. Механизм действия этих ЛС отличается от бензодиазепинов. Золпидем изби¬рательно действует на WI бензодиазепиновые рецепторы, представ¬ляющие собой супрамолекулярный комплекс ГАМК–А рецепторов. Следствием этого является облегчение ГАМК–ергической нейропере¬дачи. Зопиклон непосредственно связывается с макромолекулярным хлорионным комплексом, регулируемым ГАМк. Увеличение потока поступающих ионов Cl вызывает гиперполяризацию мембран и тем самым сильное торможение ассоциированного нейрона. В отличие от бензодиазепинов новые препараты связываются только с центральны¬ми рецепторами и не обладают сродством к периферическим бензоди¬азепиновым рецепторам. В отличие от бензодиазепинов зопиклон не влияет на продолжительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу сна, важную для физического восстановления. Золпидем менее последовательно удлиняет медленоволновый сон, но более часто, особенно при длительном применении, увеличивает парадоксальную фазу сна.
Выбор снотворного лекарственного средства следует делать с учетом причин и характера нарушений сна, а также свойств самого препарата (например, длительности действия).
Короткодействующий препарат почти не вызывает кумуляции, но сон может быть пролонгирован недостаточно. И наоборот, препараты со средним и длительным периодом полужизни (период полувыведения, Т1/2) дают хороший восьмичасовой сон, но вызывают утреннюю сонливость. Кроме того, в отличие от долгодействующих препаратов, снотворные с короткой и средней длительностью действия вызывают более резкие явления синдрома отмены с рецидивом нарушений сна (так называемая бессонница отнятия) и обострением дневной тревоги (тревога отнятия).
Барбитураты в терапевтических дозах не оказывают влияния на экскрецию мочи, однако при в/в введении отмечается уменьшение количества мочи из–за снижения скорости клубочковой фильтрации вследствие как непосредственного их действия на почечные канальцы, так и стимуляции антидиуретического гормона.
В последние годы барбитураты все реже применяются в качестве снотворных средств. Это обусловлено несколькими причинами: они часто и быстро формируют лекарственную зависимость; жизненно опасны при передозировке; противопоказаны при алкоголизме, почечной, печеночной или дыхательной недостаточности, порфирии и некоторых других заболеваниях; вызывают многочисленные выраженные побочные эффекты (дневную сонливость, заторможенность, чувство отупения в голове, ослабление концентрации внимания, атаксию, пародоксальные реакции возбуждения и др.); стимулируют метаболическую активность печени, снижая эффективность многих лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, хинидина, глюкокортикостероидов, пероральных антидиабетических и эстрогеннопрогестероновых препаратов, трициклических антидепрессантов, некоторых антибиотиков и сульфаниламидов) и влияют на другие фармакокинетические параметры многих ЛС.
При лечении длительной невротической бессонницы, в которой ведущую роль играют тревожные переживания, хороший результат дает однократное (на ночь) применение бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения (диазепам, флунитразема, нитразепам, клоразепам и др.). При транзиторных или временных нарушениях сна, связанных, например, с эмоционально–стрессовыми переживаниями, смещением циркадианных ритмов, в ночь перед хирургическим вмешательством например, часто используют снотворные с коротким (мидазолам, зопиклон, золпидем и др.) или средним периодом полувыведения (продолжительностью действия).
Однако нередко при приеме бензодиазепиновых производных отмечают нарушения памяти, в том числе в виде антероградной амнезии. Эти расстройства особенно часто встречаются у лиц пожилого возраста. Следует помнить, что при лечении пожилых людей терапию снотворными ЛС следует начинать с небольших доз (примерно на 50% меньше обычной), повышение доз нужно проводить более постепенно.
Длительного приема снотворных средств следует избегать в связи с возможностью быстрого развития явлений привыкания к ним.
В качестве снотворных нередко используют некоторые антигистаминные средства (табл. 1 и 2). Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, обладают значительным «последействием» (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов является отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении.
Одним из представителей антигистаминных средств, используемых в качестве снотворных средств, является доксиламина сукцинат (Донормил), известный с 1948 г. Этот препарат класса этаноламинов из группы блокаторов гистаминовых H1–рецепторов. Оказывает седативное и атропиноподобное действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, при этом не оказывая отрицательного влияния на фазы сна. Доксиламина сукцинат хорошо абсорбируется из кишечника. Cmax достигается через 2 ч после приема таблеток, покрытых оболочкой, и через 1 ч после приема таблеток шипучих. Доксиламина сукцинат подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения (T1/2) составляет 10 ч. Выраженность седативного действия сопоставима с барбитуратами. Длительность действия – 6–8 ч. Основная часть активного вещества (около 60%) выводится в неизмененном виде с мочой.
Показанием к применению Донормила являются расстройства сна. Пациентам в возрасте старше 15 лет назначают по 1/2–1 таблетки за 15–30 мин до сна. Продолжительность лечения – до 2 нед. Из побочных эффектов возможны дневная сонливость, а также сухость во рту, нарушения аккомодации, запор, задержка мочеиспускания (связаны с холиноблокирующим действием препарата). Однако следует отметить, что все побочные эффекты встречаются очень редко и выраженность их в абсолютном большинстве случаев минимальна. Противопроказаниями к применению Донормила являются: глаукома; затрудненное мочеиспускание, обусловленное доброкачественной гиперплазией предстательной железы; беременность (хотя в экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного, эмбриотоксического действия препарата); лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 15 лет; повышенная чувствительность к препарату.
Следует также отметить, что пациентам, которым показана диета с ограничением поваренной соли, следует учитывать, что в каждой шипучей таблетке содержится 484 мг натрия. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя. Пациент должен быть информирован о том, что при пробуждении среди ночи после приема препарата возможна заторможенность или головокружение. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие: при одновременном приеме с антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, опиоидными анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами наблюдается усиление угнетающего действия Донормила на ЦНС. При одновременном приеме Донормила с атропином или другими атропиноподобными средствами, имипрамином, противопаркинсоническими антихолинергическими препаратами, дизопирамидом, производными фенотиазина повышается риск возникновения антихолинергических побочных эффектов: сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания. Этанол усиливает седативное действие Донормила.
Эффективность и безопасность Донормила у больных с нарушениями сна, в том числе и при наличии соматической патологии подтверждена целым рядом исследований. Так, Я.И. Левин и соавт. проводили открытое несравнительное исследование препарата Донормил у больных инсомнией. Исследователи сообщили, что под влиянием Донормила улучшились такие субъективные характеристики сна, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утреннего пробуждения, что в конечном счете привело к увеличению суммарной балльной оценки на 37% (анкета, оценивающая субъективные характеристики ночного сна), при этом данный показатель почти достиг уровня здоровых людей. Объективные полисомнографические исследования подтвердили «субъективную» эффективность Донормила, о чем свидетельствуют: снижение длительности засыпания, увеличение длительности сна, увеличение времени фазы быстрого сна, улучшение индекса качества сна. Авторы сообщают, что переносимость лечения Донормилом была хорошей. Все пациенты полностью прошли планируемый курс лечения. Кроме того, на фоне терапии Донор¬ми¬лом не было отмечено ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний. В 81% случаев врачи оценивали эффективность препарата на «5» и «4», безопасность в 97,9% – на «отлично» и «хорошо».
Целью исследования, выполненного под руководством д.м.н. С.П. Маркина, было изучение нарушений сна у постинсультных больных и возможности их коррекции с помощью Донормила. Всего обследовано 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте 50–60 лет, перенесших ишемический инсульт давностью 2–3 недели. Различные нарушения сна отмечались в 100% случаев.
Согласно проведенному анкетированию до лечения нарушения сна выявлены более чем у половины больных, а пограничные значения функции сна – у четверти из обследованных. Были нарушены все анализируемые параметры ночного сна: время засыпания, продолжительность и качество сна, качество пробуждения, наблюдались ночные пробуждения, сновидения. В дальнейшем все пациенты были разделены на основную и контрольную группы. Пациенты основной группы принимали Донормил в дозе 15 мг (1 таблетка) за 15–30 мин до сна на протяжении 14 дней. Больные же контрольной группы получали лишь плацебо.
Как показали результаты исследования, применение Донормила способствовало достоверному улучшению сна (включая сон по всем его характеристикам) у пациентов, получавших Донормил. Так, сократилось время засыпания, увеличилась продолжительность сна, реже отмечались ночные пробуждения и сновидения, улучшилось качество сна и пробуждения. У пациентов, которым не проводили коррекцию выявленных нарушений сна Донормилом (контрольная группа или группа плацебо), изменений параметров ночного сна через 2 нед. наблюдения не зафиксировано.
Также сообщается, что Донормил не давал побочных эффектов и хорошо переносился больными. Полученные данные позволили автору сделать вывод о том, что применение Донормила при лечении инсомнии у больных, перенесших инсульт, способствует нормализации сна и при этом хорошо переносится.
Таким образом, учитывая высокую безопасность доксиламина, возможно рекомендовать его в качестве препарата «первой линии» в лечении первичной инсомнии, при отсутствии у пациента очевидных противопоказаний к его назначению: гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания различного генеза, беременность, кормление грудью, возраст до 15 лет. Все это позволяет рекомендовать широкое использование данного препарата для использования в общеклинической практики для коррекции инсомнии у больных с соматической патологией.
