Причины возникновения. Гиперурикемия развивается под воздействием как внешних факторов (окружающая среда, питание), так и наследственных. Она также считается ведущим биохимическим признаком подагры.
Может быть свидетельством таких патологических состояний, как лимфома, лейкоз, анемия, обусловленная недостатком витамина В12, заболевания желчевыводящих путей, печени, почек, псориаз, пневмония, гестоз, туберкулез, сахарный диабет, хроническая экзема.
Симптомы. Единственный симптом – превышение нормы содержания мочевой кислоты в крови.
Бессимптомная гиперурикемия (на начальной стадии) выявляется случайно, при диагностике других заболеваний. Вторая стадия сопровождается патологическими изменениями в органах.
В детском возрасте гиперурикемия может проявляться запорами, дефектами речи, нервным тиком, сильной потливостью, ночным энурезом, болями в суставах и мышцах. Могут возникать даже состояния интоксикации.
У подростков присоединяются другие проявления: зуд в уретре, боль в пояснице, дискинезия желчевыводящих путей, накопление избыточного веса.
У взрослых – развиваются патологии пищеварительного тракта.
Диагностика. Определяется с помощью лабораторных анализов: клинического анализа крови и мочи.
Лечение. Назначается на основе полученных данных лабораторных исследований и других видов дополнительного обследования. Его основой является диетотерапия. Из рациона питания пациента исключаются продукты, содержащие значительное количество производных пурина, или же существенно уменьшается их употребление. Медикаментозный курс включает урикозодепрессорные препараты, препараты, обладающие урикозурическим действием. Важным аспектом лечения считается достижение щелочной реакции мочи.
Профилактика. Заключается в регулярном посещении врача, сдаче анализов, соблюдении элементарных правил здорового питания.
За последние десятилетия во всем мире существенно увеличился уровень распространения гиперурикемии (повышение уровня мочевой кислоты в крови). Это может быть связанным с увеличением количества людей с избыточным весом и ожирением, а также с увеличением потребления напитков с высоким содержанием сахара, пищи с высоким содержанием пуринов и алкоголя.
В течение многих лет гиперурикемия воспринималась как синоним подагры. Сейчас мочевая кислота идентифицирована как маркер многих метаболических и гемодинамических нарушений, а о подагре говорят при наличии артрита, нефропатии и тофусов (отложения кристаллов мочевой кислоты в мягких тканях).
Стоит отметить, что повышенный уровень мочевой кислоты (даже без развития подагры) сегодня рассматривается, как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Причины повышения уровня мочевой кислоты в крови
Недостаточная экскреция (выведение из организма)
Случаи недостаточной экскреции мочевой кислоты включают:
Избыточная продукция: повышенное образование мочевой кислоты
Комбинированные причины
Диагностика
Основой диагностики гиперурикемии является определение повышение уровня мочевой кислоты в крови.
Для установления его возможных причин проводят следующие лабораторные исследования:
Экскреция мочевой кислоты
Иногда пациентам проводят оценку экскреции мочевой кислоты. Ее рекомендуют выполнять молодым мужчинам, которые страдают на гиперурикемию, женщинам в предклимактерическом периоде, людям с уровнем мочевой кислоты крови бильше 655 мкмоль/л, а также больным подагрой.
При этом рекомендуется получить две 24-часовые заборы образцов мочи для определения клиренса креатинина и экскреции мочевой кислоты. Первый забор проводится в то время, когда пациенты находятся на своей обычной диете. Затем пациент переходит на низькопуринову, безалкогольную диету в течение 6 дней с повторным 24-часовым сбором мочи выполненным в последний день.
В зависимости от 24-часового уровня мочевой кислоты в моче до диеты с ограничением пурина и после диеты с ограничением пурина пациенты с гиперурикемией могут быть разделены на следующие три группы:
Лечение и профилактика
Бессимптомная гиперурикемия — отсутствие признаков подагры и конкрементов почек. В таком случае, медикаментозное лечение гиперурикемии не показано через определенные риски. Основой лечения таких пациентов является изменения образа жизни — диета, отказ от алкоголя или его ограничения и физические упражнения. Медикаментозная терапия бессимптомной гиперурикемии проводится в онкологических пациентов, которые получают цитолитическое лечения с целью профилактики развития острой мочекислой нефропатии.
Медикаментозная терапия гиперурикемии включает применение препаратов, которые уменьшают образование мочевой кислоты (аллопуринол, фебуксостат) и мероприятий, направленных и увеличение экскреции мочевой кислоты (употребление большого количества жидкости, залужневание мочи и применения урикозурических средств).
Современные аспекты патогенеза и коррекции гиперурикемии, а также ассоциированных с ней состояний
Рассмотрены причины возникновения гиперурикемии, в том числе влияние таких факторов, как ожирение, метаболический синдром, снижение функции почек, злоупотребление алкоголем, длительный прием препаратов ацетилсалициловой кислоты и диуретиков. Проанализирована роль гиперурикемии в нарушении метаболизма, развитии атеросклероза, заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Продемонстрированы возможности уратснижающей терапии в коррекции гиперурикемии при подагре, а также при бессимптомной гиперурикемии. Обсуждаются перспективы такого лечения в отношении снижения риска кардио- и цереброваскулярных осложнений, прогрессирования почечной недостаточности.
Рассмотрены причины возникновения гиперурикемии, в том числе влияние таких факторов, как ожирение, метаболический синдром, снижение функции почек, злоупотребление алкоголем, длительный прием препаратов ацетилсалициловой кислоты и диуретиков. Проанализирована роль гиперурикемии в нарушении метаболизма, развитии атеросклероза, заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Продемонстрированы возможности уратснижающей терапии в коррекции гиперурикемии при подагре, а также при бессимптомной гиперурикемии. Обсуждаются перспективы такого лечения в отношении снижения риска кардио- и цереброваскулярных осложнений, прогрессирования почечной недостаточности.
Стремительный прогресс медицинской науки в последние десятилетия не мог не затронуть такую проблему, как гиперурикемия. Установлено, что повышение уровня мочевой кислоты неразрывно связано с развитием сердечно-сосудистой патологии и хронической болезни почек, а также с метаболическими нарушениями.
Мочевая кислота образуется при метаболизме пуриносодержащих соединений. Большая часть последних получается при распаде клеточных структур, меньшая – поступает извне.
При превышении пороговой концентрации мочевой кислоты происходит осаждение ее ионов и формирование кристаллов.
Наиболее распространенной формой кристаллизованного урата в организме является моноурат натрия (NaC5H3N4O3 – H2O), в котором молекула урата соединена с одной молекулой натрия и одной – воды [1]. Процессу кристаллизации способствует ряд факторов. Один из них – понижение температуры. Так, по данным исследований in vitro, снижение температуры с 37 до 35 °C является достаточным для падения точки растворимости уратов – с 6,8 до 6,0 мг/дл. К другим факторам следует отнести умеренное повышение рН (в пределах 7–9), электролитный состав тканей, наличие и концентрацию некоторых структурных компонентов тканей [2–4].
В настоящее время под гиперурикемией понимается повышение сывороточного уровня мочевой кислоты, при котором в физиологических условиях происходит ее кристаллизация, – более 6,0 мг/дл, или более 360 мкмоль/л [5]. Данный показатель един для лиц обоего пола. Необходимо отметить, что в большинстве эпидемиологических работ в качестве критерия гиперурикемии использовали значения более 420 мкмоль/л для мужчин и более 360 мкмоль/л для женщин [6].
Если клинические симптомы подагры отсутствуют, гиперурикемию характеризуют как асимптоматическую (бессимптомную). В свою очередь ее подразделяют на гиперурикемию с и без кристаллов моноурата натрия [7]. Это обусловлено тем, что кристаллы могут быть обнаружены и в отсутствие приступов подагры [8].
Частота встречаемости гиперурикемии обусловлена половозрастными особенностями. Так, распространенность патологии увеличивается после 30 лет у мужчин и после 50 лет у женщин. Прежде всего это связано со снижением количества эстрогенов в период постменопаузы. Известно, что эстрогены обладают урикозурическим действием [9, 10]. В норме у лиц мужского пола в детском возрасте концентрация мочевой кислоты составляет около 208 мкмоль/л, в период пубертата повышается до уровня взрослых и остается в этих пределах до 30 лет. После 30 лет уровень мочевой кислоты продолжает увеличиваться. У женщин до наступления менопаузы уровень мочевой кислоты стабилен, после – начинает повышаться [10]. Помимо эндокринного механизма гендерные различия в отношении заболеваемости обусловлены генетическими, а также внешними факторами (например, меньшим количеством потребляемого алкоголя) [11–13].
Отмечено, что у горожан гиперурикемия встречается чаще, чем у жителей сельской местности. Кроме того, существует связь между развитием патологии и питанием [14].
В Китае распространенность гиперурикемии достигает 6,4% среди лиц среднего и пожилого возраста (7,9% среди мужчин и 4,9% среди женщин) [15], в США – 21,2% среди мужчин и 21,6% среди женщин [16]. В Турции патология отмечается у 12,1% взрослого населения городов (у 19,0% мужчин и 5,8% женщин) [17], в Непале – у 21,42% [18]. Среди жителей Сейшельских островов таковых насчитывается 10,6% (18,4% мужчин и 7,8% женщин) [19]. На острове Ява гиперурикемия встречается у 24,3% населения сельской местности [20]. В Саудовской Аравии – значительно реже: в 8,84% случаев [21]. В Российской Федерации распространенность гиперурикемии достигает 16,8%, в том числе 25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин [22].
Риск развития гиперурикемии также зависит от этнической и расовой принадлежности. Например, в Новой Зеландии среди представителей маори гиперурикемия встречается чаще, чем среди проживающих на этой территории европейцев – 27,1% мужчин и 26,6% женщин против 9,4 и 10,5% лиц мужского и женского пола соответственно [23]. Среди коренной народности Тайваня аяталов распространенность патологии составляет 49,4%, среди неаборигенов – 27,4% [24].
Исходя из особенностей метаболизма, к причинам возникновения гиперурикемии следует отнести снижение экскреции и/или повышение продукции мочевой кислоты.
Среди факторов риска у лиц среднего и пожилого возраста указывают артериальную гипертензию, метаболический синдром, в том числе ожирение, длительный прием диуретиков и ацетилсалициловой кислоты [25, 26]. Так, снижение экскреции мочевой кислоты ассоциировано с инсулинорезистентностью, являющейся составной частью метаболического синдрома [27]. Продукция мочевой кислоты может повышаться вследствие стимуляции синтеза пуринов, спровоцированной гипертриглицеридемией [28, 29], а также злоупотребления алкоголем [30]. Кроме того, содержащийся в крепких напитках свинец снижает выведение уратов, что может обусловить развитие патологии [30]. Использование диуретиков в большинстве случаев для снижения артериального давления, а не для уменьшения объема циркулирующей крови при декомпенсированной сердечной недостаточности, когда их ведущая роль неоспорима, также способствует повышению распространенности гиперурикемии у лиц среднего и пожилого возраста [26, 31]. Еще в 1988 г. J. Тakala и соавт. установили, что среднее значение сывороточной концентрации мочевой кислоты у регулярно принимавших мочегонные препараты было достоверно выше [32]. Выдвинутое исследователями предположение о влиянии диуретиков на риск развития подагры получило подтверждение в последующих работах [33]. В частности, было доказано, что воздействие препаратов данной группы на уровень мочевой кислоты обусловлено как повышением реабсорбции, так и уменьшением секреции в почечных канальцах [34]. Нередко развитие гиперурикемии связывают с приемом низких доз аспирина (75–100 мг). Известно, что такая терапия нарушает выведение мочевой кислоты [35].
Безусловно, немаловажную роль в возникновении данного заболевания играет снижение функции почек – как врожденное, так и приобретенное. В последнем случае – вследствие артериальной гипертензии, мочекаменной болезни, приема нефротоксичных препаратов и т.д. [36, 37].
Роль в развитии хронических заболеваний
Гиперурикемия является единственным облигатным фактором развития подагры, хотя риск возникновения последней сравнительно невелик. По данным разных авторов, он варьируется от 2 до 36% в течение пяти – десяти лет [38, 39]. Бессимптомное течение гиперурикемии на ранних стадиях более чем в 20% случаев ассоциируется с образованием кристаллов мочевой кислоты в разных органах и тканях [7]. Так, у пациентов, не страдавших подагрой, при оперативном вмешательстве кристаллы моноурата натрия были обнаружены в коронарных артериях, тканях предстательной железы [40]. Системный характер процесса отложения кристаллов моноурата натрия удалось выявить благодаря современным методам диагностики. Однако необходимо отметить, что чаще таковые формируются в суставах нижних конечностей [8].
Клинически подагра проявляется острым приступом воспаления сустава, возникающим внезапно, чаще в ночные и ранние утренние часы. Острый подагрический артрит, или подагрическая атака, сопровождается интенсивной болью, гиперемией, отеком и гипертермией в области сустава. В большинстве случаев с дебютом подагры ассоциируется воспаление первого плюснефалангового сустава, реже – других суставов нижних конечностей, значительно реже – суставов верхних конечностей. Последняя локализация более характерна для женщин, страдающих остеоартритом, и соответствует топике поражения суставов [41]. Отсутствие в течение длительного периода времени контроля уровня мочевой кислоты провоцирует хронизацию процесса, возникновение тофусов и функциональных нарушений суставов.
Хроническая болезнь почек
Гиперурикемия приводит к снижению функции почек и протеинурии [42, 43].
В исследовании с участием 170 000 пациентов была доказана связь между повышением уровня мочевой кислоты и риском развития терминальной почечной недостаточности [44]. Так, у пациентов с наиболее высокими значениями мочевой кислоты в сыворотке крови (6,0–14,9 мг/дл) риск достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности оказался в два раза выше, чем у больных с наименьшим уровнем мочевой кислоты (0,10–4,17 мг/дл). Скорректированный относительный риск (ОР) составил 2,14 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,65–2,77.
В проспективном когортном исследовании с участием 14 939 корейцев в возрасте от 20 до 84 лет установлено, что при верхних квартилях уровня мочевой кислоты по сравнению с нижними квартилями риск развития хронической болезни почек увеличивается. Для мужчин ОР – 2,1 (95% ДИ 1,6–2,9), для женщин – 1,3 (95% ДИ 1,0–1,8). Необходимо отметить, что длительность наблюдения составила 10,2 года [45].
Роль гиперурикемии в качестве предиктора артериальной гипертензии доказана достаточно давно [46, 47]. Нарушая внутрипочечную гемодинамику и выделение эндотелиальными клетками оксида азота, мочевая кислота провоцирует вазоконстрикцию и артериосклероз. Кроме того, она становится причиной увеличения жесткости сосудистой стенки [48–51].
Доказано, что на фоне гиперурикемии скорректированный ОР артериальной гипертензии составил 1,41 (95% ДИ 1,23–1,58) [52].
A.L. Gaffo и соавт. у 25-летних представителей обоего пола обнаружили значительную связь между повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и развитием артериальной гипертензии. Она прослеживалась даже при умеренной гиперурикемии – уровне мочевой кислоты менее 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л) [53].
Мочевая кислота стимулирует выработку ангиотензина II, окислительный стресс и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [54]. Таким образом она оказывает влияние на выраженность сердечной недостаточности [55] и риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [56, 57].
Кроме того, у пациентов с подагрой доказана роль мочевой кислоты в ремоделировании клеток миокарда и развитии фибрилляции предсердий [58, 59].
Ожирение и метаболический синдром
Ассоциация гиперурикемии с ожирением в рамках метаболического синдрома обусловлена влиянием мочевой кислоты на развитие хронического субклинического воспаления в жировой ткани и резистентности к инсулину [60].
Связь между гиперурикемией и метаболическим синдромом, в частности с его классическими компонентами – абдоминальным ожирением, гипертриглицеридемией, гипергликемией и артериальной гипертензией, доказана не только у лиц подросткового возраста [61], но и у лиц пожилого возраста. Согласно результатам когортного исследования, проведенного A.F. Cicero и соавт., у пациентов старше 60 лет уровень мочевой кислоты коррелировал с основными компонентами метаболического синдрома. Кроме того, он служил предиктором последнего. У женщин при пороговых значениях мочевой кислоты в сыворотке крови (среднепопуляционные значения) более 4,8 мг/дл, или 286 мкмоль/л, отношение шансов развития метаболического синдрома составило 2,12 (95% ДИ 1,55–2,90). У мужчин при значениях мочевой кислоты более 5,6 мг/дл, или 333 мкмоль/л, – 2,59 (95% ДИ 1,58–4,24) [61].
В здоровой популяции повышенный уровень мочевой кислоты ассоциируется с потенциальным риском развития указанных состояний. T. da Silva Ferreira и соавт. на примере 149 здоровых жителей Бразилии в возрасте 20–55 лет доказали, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует рассматривать в качестве критерия неблагоприятного метаболического фенотипа, развития окислительного стресса и нарушения функции эндотелия [62].
L. Pacifico и соавт. выявили корреляцию между значениями мочевой кислоты и атеросклерозом сонных артерий у детей, страдающих ожирением. Толщина комплекса «интима – медиа» каротидных артерий значительно увеличивалась при четвертом квартиле уровня мочевой кислоты по сравнению с первым, вторым и третьим квартилями – 0,61 (95% ДИ 0,58–0,64) против 0,49 (0,46–0,53), 0,53 (0,49–0,56) и 0,55 (0,52–0,59) соответственно, p
Представляем Вашему вниманию интервью с врачом-терапевтом, врачом высшей категории Зульфией Равильевной Галимовой на тему: «Гиперурикемия: причины, симптомы, лечение».
Зульфия Равильевна Галимова – врач-терапевт, врач высшей категории
— Что такое – гиперурикемия?
— Гиперурикемия – это патологическое состояние, для которого характерно повышение уровня мочевой кислоты в крови. Это состояние является одной из причин высокого риска развития у человека подагры (разновидность артрита с поражением не только суставов, но и почек).
Следует рассмотреть механизм возникновения заболевания. Пурины – это вещества, необходимые организму для синтеза нуклеиновых кислот. Основной объем пуриновых соединений поступает с пищей, и лишь малое количество организм производит самостоятельно. В результате распада пуринов в плазме крови появляется небольшое количество мочевой кислоты. В норме последняя выводится почками почти в том же количестве, в котором и поступила в кровь. Если этого не происходит по причине избытка выработки/недостатка использования пуринов или из-за нарушений в работе почек, концентрация мочевой кислоты в крови возрастает. Это явление и носит название гиперурикемии. Такое состояние обусловлено нарушением пуринового обмена и диагностируется практически у каждого пятого взрослого человека. У детей такое расстройство встречается крайне редко.
— Какие виды гиперурикемии бывают?
С позиции механизма возникновения заболевания выделяют три вида гиперурикемии:
— Какие патологические процессы в организме вызывают это состояние?
Стоит отметить, что в подобных условиях избыток пурина может возникать и без генетических нарушений. Яркий пример этого – распространенность подагры (заболевания, которое часто сопровождает и является последствием гиперурикемии) у мужчин. Причиной этого является комбинация особенностей питания, приема алкоголя и стрессовых ситуаций.
Отдельного упоминания заслуживает возможность повышения уровня мочевой кислоты при приеме кофеина, теофиллина и производных – все они содержат пурины; мочегонных; никотиновой кислоты; бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (нурофена, МиГ и т.д.); антибиотиков; цитостатиков; ацетилсалициловой кислоты в небольших дозах.
— Каковы симптомы заболевания?
— Коварство заболевания кроется не только в том, что причин его развития может быть множество, но и в симптоматике: симптомы могут вообще не проявляться. Из-за этого часто болезнь диагностируют лишь в хронической или запущенной стадии.
Развитие патологии в детском возрасте может сопровождаться болями в животе. Как правило, такой симптом могут связывать со множеством заболеваний, но никак не с развивающейся гиперурикемией. Дети часто страдают от запоров, но при этом недуге они беспокоят особенно часто. Также неудобства может причинять ночной энурез, а также – повышенная потливость.
В подростковом возрасте состояние организма уже более красноречиво говорит о наличии болезни. Проявляются такие признаки: зуд во время мочеиспускания, боль в области поясницы, увеличение веса.
У взрослых также могут встречаться мышечные и суставные боли, непроизвольные лицевые тики и подергивания конечностей, комплекс астенических проявлений – синдром хронического истощения, повышенный уровень потоотделения, дискинезия желчевыводящих путей, сопровождающаяся отрыжкой, запорами, вздутием живота, метеоризмом, слюноотделением. Могут беспокоить спазмы и боли в животе. Среди признаков интоксикации – тошнота, слабость, головная боль и частые ночные позывы к мочеиспусканию.
Но чаще гиперурикемия протекает бессимптомно, и её выявляют лишь при возникновении выраженных вторичных изменений. Как классика жанра – острый подагрический артрит или явления острой почечной недостаточности.
— Каков стандарт лечения гиперурикемии?
— При появлении признаков следует обратиться к врачу, который, изучив симптоматику, сможет правильно составить план диагностики заболевания. Как правило, в первую очередь проводят исследование мочи; анализ на содержание в крови мочевой кислоты; тщательное обследование почек и мочеточников; рентгенографию суставов.
Чтобы исследования дали точную информацию, необходимо придерживаться определенных правил перед сдачей анализов. Если речь идет о крови и урине, то в течение нескольких дней до сдачи материала категорически запрещается употреблять продукты, богатые белком. Кроме того, необходим полный отказ от алкоголя.
Далее врач назначает медикаментозное лечение. Сразу стоит отметить, что оно исключительно индивидуальное, поскольку основывается на причинах развития патологии. Обычно лечение включает в себя прием препаратов для снижения концентрации мочевой кислоты. Основой лечения остается изменение образа жизни и питания. Диета при гиперурикемии предусматривает отказ от ряда продуктов, среди которых:
Строгое питание не ограничивает употребление диетических сортов мяса, таких как курица, индейка или кролик; кисломолочных и молочных продуктов; овощных супов; яиц, но только в отварном виде; ягод, зелени, фруктов и овощей, кроме запрещённых.
Приветствуются тыква и дыня, яблоки и груши, виноград и горошек, абрикосы и морковь, черешня и вишня, баклажаны и огурцы, морковь и перец, калина и белокочанная капуста; употребление морсов, фрешей и компотов.
Необходимо употреблять более двух литров жидкости в день. Во время лечения можно принимать щелочную минеральную воду, но не более двухнедельного срока. Также благоприятным воздействием обладают разгрузочные дни, которые необходимо устраивать один раз в неделю.
При соблюдении простых правил питания и достаточной физической нагрузки осложнения гиперурикемии можно отодвинуть на многие годы.
Подготовила интервью: Мария Зеленская, Руководитель по связям с общественностью Ассоциации медицинских журналистов, Шеф-редактор журнала «Дайджест Академии акушерства и гинекологии»
Я.А. Орлова, д.м.н., заведующая отделом возраст-ассоциированных заболеваний Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова
Мочевая кислота была впервые идентифицирована почти двести лет назад, несмотря на это, некоторые патофизиологические аспекты повышения ее уровня в плазме крови до сих пор не совсем понятны. В течение многих лет гиперурикемия ассоциировалась с риском развития подагры и нефролитиаза, теперь же мочевая кислота является предметом пристального изучения как маркер ряда метаболических и гемодинамических нарушений.
По данным эпидемиологических исследований, распространенность гиперурикемии в популяции очень высока – почти 17% взрослого населения России имеют повышенный уровень мочевой кислоты (МК): более 400 мкмоль/л, приблизительно 7 мг/дл – для мужчин, более 360 мкмоль/л, приблизительно 6 мг/дл – для женщин. Люди вообще имеют более высокий уровень МК, чем большинство млекопитающих, из-за дефицита печеночного фермента уриказы и более низкого фракционного выделения МК. Приблизительно две трети общего количества уратов в организме вырабатывается эндогенно, а оставшаяся треть приходится на пурины, поступающие в организм с пищей. Приблизительно 70% вырабатываемых уратов постоянно выводятся почками, а остальные – кишечником. Однако при почечной недостаточности вклад кишечной экскреции уратов увеличивается, чтобы компенсировать снижение их выведения почками. Уровень МК в крови является отражением баланса между расщеплением пуринов и скоростью их выведения из организма. Теоретически, любые изменения в этом балансе могут быть причиной повышения сывороточного уровня МК, но на практике именно нарушение выведения уратов является причиной большинства случаев гиперурикемии.
Увеличение уровня МК в плазме крови прогрессивно повышает риск развития подагры. Однако абсолютный риск не так уж велик. Согласно большим проспективным исследованиям, в течение 15 лет клинически выраженная подагра развилась только у 49% пациентов даже с высоким уровнем гиперурикемии (10 мг/дл и выше). Эти наблюдения указывают на наличие дополнительных факторов в патогенезе подагры; это могут быть ингибиторы или активаторы образования кристаллов уратов в присутствии их повышенных концентраций в тканях, генетические факторы и факторы окружающей среды, которые определяют воспалительный ответ на осажденные уратные кристаллы.
Связь гиперурикемии с риском развития нефролитиаза еще менее линейна. Даже у больных подагрой только в 20–25% случаев имеет место мочекислый уролитиаз. В этом случае очевидно, что на риск развития мочекаменной болезни влияет не только гиперпродукция эндогенной МК и дефект ее почечной экскреции, но и кислотность мочи, а, вероятно, и другие ее характеристики.
Первая публикация о том, что уровень МК в плазме крови может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), появилась в Британском медицинском журнале в 1886 г. К середине XX века было показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно повышен уровень МК по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту и полу. Последующие эпидемиологические исследования, включившие в общей сложности около 100 тыс. пациентов, подтвердили роль МК как фактора риска ССЗ. Описано несколько потенциальных механизмов, благодаря которым гиперурикемия может играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий, но ни один из них пока не имеет надежных доказательств.
Очевидно, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности и связан с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов, что может играть роль в прогрессировании атеросклероза. МК может оказывать влияние на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов. Это породило гипотезу о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у пациентов с уже имеющимися коронарными заболеваниями. Предполагают, что повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия оксида азота, обычна для пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией и играет роль в развитии атеросклероза и эректильной дисфункции. Во многих исследованиях обнаружено, что уровень МК связан с гиперлипидемией, в особенности с гипертриглицеридемией. Более сильная связь была выявлена именно с триглицеридами, а не с холестерином, что привело к предположению, о патогенетических механизмах, связывающих гиперурикемию с нарушением углеводного обмена. Гиперинсулинемия, как следствие инсулинорезистентности, может снижать почечную экскрецию МК независимо от клиренса креатинина. Вероятно инсулин, увеличивая канальцевую реабсорбцию натрия, способствует увеличению реабсорбции МК. Длительное время считалось, что гиперурикемия является результатом резистентности к инсулину, а не предшествует ей. В настоящее время на животных моделях показано, что МК сама увеличивает толерантность к инсулину путем ингибирования биодоступности оксида азота, снижая тем самым инсулин-стимулированное усвоение глюкозы. Кроме того, МК может способствовать увеличению риска сахарного диабета прямым цитотоксическим действием на β-клетки поджелудочной железы через аллоксаноподобные производные.
Описывая патогенетические связи гиперурикемии и ССЗ, нельзя обойти почечные механизмы. Повышенный уровень МК, очевидно ассоциирован с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. Он коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией.
Таким образом, в настоящее время, несмотря на отсутствие полного понимания причинно-следственных связей, не остается сомнений, что гиперурикемия ассоциирована с повышенными рисками возникновения ССЗ. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2018 г. и в Российских рекомендациях, опубликованных на сайте Минздрава в феврале 2020 г., повышение уровня МК (360 мкмоль/л и более у женщин, 420 мкмоль/л и более у мужчин) официально отнесено к факторам сердечно-сосудистого риска. Однако указаний на необходимость использования специфических препаратов для лечения бессимптомной гиперурикемии в Рекомендациях нет. Это связано с отсутствием рандомизированных клинических исследований, подтверждающих пользу терапии. Такой подход полностью согласуется с актуальной позицией других медицинских сообществ. На основании того, что у большинства пациентов с бессимптомной гиперурикемией никогда не развиваются подагра или мочекаменная болезнь, специфическое фармакологическое лечение бессимптомной гиперурикемии не считается полезным или экономически эффективным и, как правило, не рекомендуется. Кроме того, данные последних лет дают основание предполагать, что некоторые из вполне эффективных препаратов для лечения пациентов с гиперурикемией при подагре несут в себе определенный риск. Результаты проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ и их осложнения, показали отсутствие различий по риску развития новых ССЗ между двумя этими группами пациентов, однако сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин были достоверно ниже в группе пациентов, получавших лечение аллопуринолом. Важно сказать, что исследование имело существенные ограничения, в частности неоднородность при анализе смертности наблюдалась в двух подгруппах у пациентов с сопутствующим приемом аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, в отсутствие группы плацебо невозможно с уверенностью определить, представляет ли бóльшая частота сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в группе пациентов, получавших фебуксостат, фактическое увеличение подобных событий или, возможно, менее значительное снижение риска их возникновения по сравнению с пациентами, получавшим аллопуринол.
Тем не менее в настоящее время именно аллопуринол считается препаратом выбора для лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией, несмотря на то что результаты исследований с ним достаточно противоречивы. Некоторые из них показывают, что аллопуринол достоверно снижает частоту ССЗ и их осложнений; другие не находят никакой пользы. Неоднородность в дизайне и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, также способствуют этой путанице. Важным прорывом в этом направлении смогут стать результаты продолжающегося проспективного рандомизированного исследования ALL-HEART, в котором изучается влияние аллопуринола на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и бессимптомной гиперурикемией.
Данные о влиянии других препаратов, снижающих уровень МК, на риски возникновения ССЗ и их осложнений крайне ограничены. В одном когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, на 20% реже страдали инфарктом миокарда или инсультом, чем пациенты, принимающие аллопуринол. Однако этот результат может отражать базовые различия между группами пациентов – в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни МК до лечения. Кроме того, пациенты, получавшие пробенецид, реже страдали хронической болезнью почек, что также могло повлиять на сердечно-сосудистые исходы.
Однако в настоящее время пациентам с бессимптомной гиперурикемией можно рекомендовать не только изменение образа жизни: коррекцию рациона питания, снижение потребления алкоголя и физические упражнения, которые могут снизить уровень МК. Целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в терапевтической практике, показал положительные результаты при гиперурикемии.
Наиболее часто в этом контексте обсуждаются свойства лозартана, блокатора ангиотензиновых рецепторов, широко применяемого при лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Этот препарат достаточно уникален, т.к. вместе со своим неактивным предшественником имеет способность блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК в плазме крови. Он обладает небольшим моделирующим антиатеросклеротическим действием, улучшает когнитивные функции, позитивно влияет на эректильную функцию. Однако эти свойства в отличие от урикозурического эффекта присущи и другим представителям класса сартанов. По данным некоторых авторов, благоприятное влияние на уровень МК могут оказывать блокаторы кальциевых каналов, в частности исрадипин. В январе 2020 г. опубликованы данные, показавшие, что ингибиторы натриево-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) могут снизить риск развития подагры у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Глюкозурия, вызываемая этими препаратами, приводит к секреции МК в мочу и снижению уровня МКв сыворотке крови, но ранее связь с подагрой не была показана. В этом новом исследовании наблюдалось снижение относительного риска подагры на 36% среди взрослых, которым назначали ингибиторы SGLT-2, по сравнению с теми, кто получал агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), не влияющие на уровень МК. Полученные результаты показывают, что ингибиторы SGLT-2 могут стать эффективным средством для профилактики подагры у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями углеводного обмена. Эффекты лекарств этого класса в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были ранее продемонстрированы в ряде исследований, однако вклад их урикозурического действия отдельно не изучался.
Таким образом, несколько основных аспектов, связанных с гиперурикемией, являются в настоящее время предметом активного изучения. Во-первых, это дальнейшее исследование роли МК в патогенезе развития ССЗ и нарушений углеводного обмена с выявлением направленности биологических связей. Во-вторых, оценка эффективности и безопасности снижения уровня уратов для модификации рисков ССЗ. Этот вопрос наиболее актуален, когда речь идет о пациентах с бессимптомной гиперурикемией и высоким риском ССЗ. До получения надежных доказательств решение о выборе тактики лекарственного лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией должны приниматься полидисциплинарной врачебной командой.
