чем вреден кагоцел для мужчин
Кагоцел: противозачаточное под видом противовирусного?
Демографическая таблетка
Китай и Бразилия образца 1970-го года не могли допустить дальнейшего роста численности населения, которое и без того было нечем кормить, поэтому изобретение препарата, нарушающего сперматогенез, казалось отличным решением проблемы. Тот факт, что у каждого пятого из принимавших госсипол развивалось необратимое бесплодие, поначалу никого особо не смущал. Просто в инструкцию внесли пункт о том, что принимать его рекомендуется лишь после того, как мужчина произвел на свет запланированное потомство. Тем не менее до применения препарата в США и Европе дело так и не дошло. В 1998 году экспертная комиссия Всемирной организации здравоохранения по проблемам мужской фертильности приняла решение о запрете госсипола, потому что вреда от его приема оказалось больше, чем пользы. Ведь что такое госсипол? Один из пигментов хлопчатника, относящегося к классу полифенолов, который сам по себе достаточно токсичен.
Уровень небезопасности
Препарат может вызывать гипокалиемию – снижение уровня калия в крови, приводя к общей и мышечной слабости и нарушениям сердечной деятельности. Конечно, дефицит калия можно восполнить с помощью содержащих его лекарств – панангина или аспаркама. Их обычно назначают, чтобы компенсировать потерю этого минерала при приеме мочегонных средств (диуретиков), выводящих его из организма. А вот способность госсипола вызывать необратимое бесплодие намного серьезнее негативных эффектов гипокалиемии.
А ведь после без малого 20 лет повсеместного применения «инновационного нанопрепарата» для профилактики герпеса, гриппа, ОРВИ, а теперь уже и коронавирусной инфекции эти 9% грозят превратиться в куда больший показатель в ближайшем будущем, когда подросшие мальчики захотят обзавестись собственными семьями.
Иммунная индукция
Так ли уж хороши противовирусные свойства препарата, чтобы можно было пренебречь репродуктивными рисками? Кагоцел относится к так называемым индукторам интерферонов – белков, которые блокируют воспроизведение вирусов. Но делают они это не целенаправленно, как антитела, «заточенные» против определенного возбудителя. И не как лекарства вроде ацикловира, который уничтожает конкретно вирус герпеса, или осельтамивира, уничтожающего вирус гриппа. У интерферонов нет такой спецификации, они бьют из пушки по воробьям, то есть по всем вирусам сразу, но ни по одному не попадают прицельно.
Да и начать прием кагоцела нужно успеть до 4-го дня заболевания, иначе эффект будет не таким заметным. Получается, что ради повышения неспецифического иммунитета, который а) можно укрепить зарядкой перед открытой форточкой и обливанием холодной водой и б) от вируса на сто и даже на пятьдесят процентов не защищает, мы готовы пожертвовать репродуктивным здоровьем нации.
Клубок противоречий
«Но позвольте, – возражают сторонники лечения кагоцелом, – риск бесплодия и возможные токсические эффекты несет в себе госсипол в свободном виде. А в нашем нанопрепарате он соединен с сополимером – карбоксиметилцеллюлозой. В результате получается довольно крупная молекула, неспособная проникать через ограничительные барьеры организма в головной мозг и ткань яичек, а значит, отравлять первый и нарушать образование сперматозоидов во вторых».
Все это верно, но ведь связь госсипола с сополимером может разрушаться под действием ферментов желудочно-кишечного тракта и ряда других факторов. И тогда, если верить предупреждению ВОЗ, вред начинает преобладать над пользой.
Кагоцел: препарат, который Минздрав не рекомендует и рекомендует одновременно
Что правда, а что ложь? Имеем ли мы дело с неэффективным и небезопасным препаратом, или с коварными происками недобросовестных конкурентов? Попробуем разобраться
Препарат Кагоцел занял прочное место на полках российских аптек. Его уже много лет прописывают детям и взрослым при ОРВИ и гриппе, а также при герпесе. Стоит спросить в аптеке «что принимать для иммунитета?», а именно так поступают многие, и вам тут же выдадут упаковку Кагоцела. По оценкам экспертов, он входит в двадцатку самых продаваемых в России препаратов.
В то же время в медицинских кругах вокруг Кагоцела не утихают споры: поборники доказательной медицины настаивают на том, что научных доказательств эффективности препарата не существует, публичные же персоны, имеющие непосредственное отношение к компании-производителю «Ниармедик», утверждают обратное: необходимые исследования проведены, эффективность доказана, а все претензии к Кагоцелу проплачены конкурентами.
В этом году в сети получило широкое распространение еще одно (впрочем, не новое) обвинение в адрес препарата. Кагоцел, якобы, вызывает бесплодие.
Как проверяют эффективность
В современном мире наличие исследований, в процессе которых препарат так или иначе продемонстрировал лечебное или профилактическое действие, еще не является основанием объявить его эффективным.
Как правило, кандидат на то, чтобы стать лекарством, проходит через несколько этапов.
Его действие изучают в пробирке: ученые наблюдают, как потенциальный лечебный агент взаимодействует с живыми клетками организма и с патогенами. Убедившись в том, что он обладает терапевтическим потенциалом, его испытывают на лабораторных животных.
Если кандидат на лекарство не вызывает серьезных негативных реакций у животных, его испытывают на людях.
Как правило, сначала ученые наблюдают действие препарата на небольших группах людей, а затем тщательно планируют и проводят клинические испытания в соответствии с очень строгими правилами. Расскажем о самых главных.
Во-первых, такие исследования проводятся в три этапа.
Клинические испытания I и II фазы, могут проходить на небольшой выборке участников. Что же касается испытаний III фазы, они должны быть:
а) многоцентровыми (что подразумевает центры исследования в разных странах);
б) проводиться на большом количестве участников (тысячах), чтобы минимизировать возможные статистические ошибки при определении эффективности препарата, а также для установления всех возможных, в том числе и относительно редких, например, 1:1000, нежелательных побочных явлений.
Такие требования предъявляются к клиническим испытаниям сертифицирующими агентствами во всех развитых странах. За образец они берут стандарты FDA, Администрации контроля качества продуктов питания и лекарственных препаратов США.
Во-вторых, клинические испытания в обязательном порядке должны иметь контрольную группу.
Это значит, что сопоставимые количества участников принимают препарат-кандидат и плацебо (пустышку). Это позволяет отделить реальный эффект препарата от случайных улучшений.
При этом группы должны быть рандомизированы, то есть примерно совпадать по разнообразным параметрам. Нельзя, чтобы в одной группе преобладали мужчины, в другой – женщины, в одной – участники в возрасте от 20 до 30, в другой – от 40 до 50, в одной – богатые люди, в другой – люди с низкими доходами.
И, наконец, клинические испытания должны быть двойными слепыми исследованиями. Это значит, что ни сами пациенты, ни врачи, оценивающие состояние участника на разных этапах его приема, не должны знать, с чем они имеют дело, с реальным агентом или с плацебо.
Это совершенно необходимо для того, чтобы на результаты не повлиял «человеческий фактор».
Только пройдя все три фазы двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний, препарат может претендовать на одобрение FDA или соответствующих Европейских агентств.
Ни одна фармацевтическая компания не может заявить об эффективности своего препарата, если он не соответствует очень строгому современному стандарту, в общих чертах описанному выше.
Какие ваши доказательства?
Исследования Кагоцела – это по большей части исследования in vitro, исследования на животных моделях и наблюдательные исследования. Всего несколько из них являются клиническими испытаниями, при этом ни на одной из возрастных когорт не проводили трехфазовые испытания на больших выборках.
В исследовании «Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей» выборка составила всего 60 детей в возрасте от 6 до 13 лет (29 в группе Кагоцела), что допустимо для I этапа клинических испытаний.
При положительном результате за ним должны следовать более многочисленные выборки II и III фаз. Однако поскольку никаких последующих испытаний проведено не было, то вывод об эффективности кажется преждевременным, тем более что в соответствии с полученными результатами разница в длительности симптомов ОРВИ и ларинготрахеита между группой Кагоцела и группой плацебо составила не более суток.
Если учесть, что препарат принимали всего 29 детей, то окончательный вывод о безопасности препарата после испытания на такой маленькой выборке сделать нельзя, так как на ней невозможно проследить даже те побочные явления, которые возникают с частотой 1:100, не говоря уже о более редких.
Аналогичная ситуация с исследованием «Клиническая эффективность препарата «Кагоцел» при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет». Препарат также исследовался на когорте всего в 60 детей. Никаких испытаний последующих этапов для этой возрастной группы также не существует.
Есть еще одно исследование тех же авторов 2012 года на такой же скромной выборке и их же работа для возрастной группы от 6 лет на выборке в 120 участников (2009) на предмет оценки профилактической эффективности Кагоцела, что тоже не является валидными выборками для окончательных выводов об эффективности и безопасности в соответствии с международными стандартами.
На взрослых когортах было проведено два клинических испытания «Терапевтическая эффективность “Кагоцела” при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной» и «Применение препарата “Кагоцел” для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций» (отсутствует в свободном доступе).
Первое – на выборке в 264 человека, второе – на выборке в 331 человек. Это единственное исследование Кагоцела, выполненное на соответствующей стандартам выборке, однако и оно является одноэтапным, а кроме того, оценивает эффективность не в лечении, а в профилактике.
Производство противовирусного средства «Кагоцел». Фото: Валерий Мельников / РИА Новости
Таким образом, даже если бы не было больше никаких претензий к дизайну исследований, их крайняя малочисленность (особенно для детей) уже делает их не соответствующими международным стандартам такого рода научных работ.
Есть, однако, еще одно очень серьезное ограничение. Исследования являются простыми слепыми, а не двойными слепыми, что не гарантирует объективности и никак не соответствует международным стандартам.
И, наконец, как уже отмечено выше, по результатам исследований, разница в длительности симптомов в лучшем случае составляла порядка одних суток – это достаточно скромный результат для конкретного больного с учетом того, что платит он за этот совсем не дешевый препарат, как правило, из своего кармана.
Есть и еще одно очень важное обстоятельство. Грипп и ОРВИ являются самоограничивающимися инфекциями, то есть имеют ограниченную продолжительность и в подавляющем большинстве случаев проходят без вмешательств (исключая осложнения).
В этой ситуации требования к доказательствам эффективности особенно строги. Мы должны быть уверены в том, что болезнь прошла не сама по себе, а в результате исследуемой терапии, а в случае с Кагоцелом мы не наблюдаем соответствия даже базовым правилам.
Итак, эффективность Кагоцела, увы, доказанной не является.
Не исключено, что когда-нибудь компания «Ниармедик» проведет клинические испытания по всем правилам и докажет нам полезность своего продукта, но пока что успех продаж основан на умелом маркетинге, а не на твердых научных данных.
А как быть с безопасностью?
Грозит ли Кагоцел бесплодием?
Действующим веществом препарата является госсипол (природное соединение, содержащееся в хлопчатнике), связанный с окисленной карбоксиметилцеллюлозой.
Госсипол способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях на предмет использования его в качестве мужского контрацептива. Однако от этой идеи пришлось отказаться. Во-первых, в 20% случаев влияние препарата носило необратимый характер, то есть делало мужчину бесплодным навсегда, во-вторых, по предварительным данным, есть вероятность того, что госсипол обладает генетической токсичностью.
Производитель Кагоцела утверждает, что госсипол входит в состав препарата в связанной форме и в процессе химических преобразований в организме не высвобождается, а потому не может угнетать сперматогенез. В то же время ряд специалистов, например, авторы работы «Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности», ставят это утверждение под сомнение.
Если же предположить, что высокомолекулярный Кагоцел в процессе всасывания в желудочно-кишечном тракте расщепляется на более мелкие молекулы, то, по мнению доктора медицинских наук профессора РУДН Е. Ушкаловой и ее соавтора научного сотрудника НЦАГП им. В.И.Кулакова Н.Чухаревой, прием препарата «в препубертатном и пубертатном периоде (то есть у детей и подростков) даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте».
Авторы статьи считают, что до получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдаленных последствий применения Кагоцела у лиц мужского пола, включая детей и подростков, препарат нельзя охарактеризовать как безопасный с высокой степенью уверенности.
Раздвоение Минздрава
Кагоцел одобрен Минздравом России как противовирусный иммуномодулирующий препарат и рекомендован для лечения и профилактики ОРВИ (острых респираторных вирусных инфекций) и гриппа у взрослых и детей от 3 лет, а также для лечения герпеса».
Более того, в 2015 году препарат все тем же Минздравом внесен в перечень важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения – ЖНВЛП!
В 2018 году, однако, Союз педиатров под эгидой того же Минздрава выпустил методические указания под названием «Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей».
Вот что пишут авторы этого документа: «ОРВИ – наиболее частая причина применения различных лекарственных средств и процедур, чаще всего ненужных, с недоказанным действием, нередко вызывающих побочные эффекты. Поэтому очень важно разъяснить родителям доброкачественный характер болезни и сообщить, какова предполагаемая длительность имеющихся симптомов, а также убедить их в достаточности минимальных вмешательств».
Далее авторы уделяют внимание различным группам препаратов, в том числе, иммуномодуляторам, к которым и относится Кагоцел.
«Противовирусные препараты с иммунотропным действием не оказывают значимого клинического эффекта, их назначение нецелесообразно. …Результаты исследований эффективности использования иммуномодуляторов при респираторных инфекциях, как правило, показывают малодостоверный эффект».
Иными словами, Минздрав рекомендует, но Минздрав не рекомендует применение Кагоцела при ОРВИ.
Вот, пожалуй, и все, что в общих чертах можно сказать сегодня об этом препарате. Остается пожелать его создателям провести, наконец, валидные испытания и ознакомить научное и медицинское сообщество и потенциальных потребителей с их результатами, а нашим читателям – принимать информированные решения о лечении ОРВИ и гриппа.
Для этого полезно будет ознакомиться с вышеупомянутым документом, основанном на современных научных данных, в котором Минздрав версии 2018 оспаривает мнение Минздрава версии 2015.
Мы просим подписаться на небольшой, но регулярный платеж в пользу нашего сайта. Милосердие.ru работает благодаря добровольным пожертвованиям наших читателей. На командировки, съемки, зарплаты редакторов, журналистов и техническую поддержку сайта нужны средства.
Может ли прием кагоцела вызвать бесплодие?
Какое лекарство от «простуды» вызывает бесплодие у мужчин? Подобных вопросов и отзывов в интернете предостаточно. С чем связаны страхи, что кагоцел влияет на мужскую фертильность? Например, существует мнение, что госсипол — пигмент хлопка и активный компонент кагоцела снижает шансы на зачатие у мужчин. Так ли это на самом деле?
Считается, что противовирусные препараты, такие как кагоцел, в состав которого входит госсипол — вещество, выделяемое из вегетативных частей хлопка, может подавлять сперматогенез и в некоторых случаях «работать» как мужской контрацептив. По своей химической природе госсипол — это алкалоид токсического действия, необходимый растению для защиты от вредных насекомых-вредителей.
Известно, что госсипол снижает подвижность зрелых сперматозоидов и приводит к угнетению развивающихся форм сперматозоидов, особенно на стадии сперматид. Он также способен ингибировать ряд белков и ферментов, содержащихся в сперматозоидах и клетках сперматогенного эпителия. Получается, что кагоцел также может спровоцировать бесплодие?
Противопростудные средства и бесплодие, как открыли госсипол
В первой трети XX века мужчины северных провинций Китая, среди которых этнические киргизы, уйгуры и китайцы столкнулись с проблемой бесплодия. Проанализировав возможные факторы, ученые обнаружили, что на фертильность оказало влияние употребление в пищу хлопкового масла, которое является традиционным для этой области. Одним из токсичных веществ в масле оказался тот самый госсипол.
С госсиполом история вообще странная. В 70-е гг XX века китайские ученые пытались создать на его основе мужской контрацептив, — необходимо было контролировать рождаемость в стране. Однако из разработки его вывели из-за токсичности.
Среди наиболее неблагоприятных эффектов при приеме чистого госсипола были:
К концу 90-х годов XX века исследования госсипола были прекращены по рекомендации ВОЗ. Но не везде.
Принимать или нет лекарства от «простуды», если хочешь ребенка?
Многих мужчин волнует риск стать бесплодными, в том числе и из-за употребления кагоцела. Масла в огонь подливают публикации в Интернете и медицинской литературе, ведь именно госсипол используется в производстве кагоцела. Есть данные, что госсипол, как и его производные, обладает определенным противовирусным, иммуномодулирующим действием.
При изготовлении кагоцела госсипол используется в сочетании с карбоксиметилцеллюлозой, которая, по словам производителей, нивелирует отрицательные свойства, присущие свободной форме вещества. Однако есть информация и о том, что с целлюлозой соединяется минимальный процент госсипола, другая часть остается в несвязанном виде. В любом случае научных исследований на эту тему пока существует не так много. То есть потенциальная опасность все же существует?
На вопросы о том, правда ли что кагоцел вызывает бесплодие, на официальном сайте легко найти ответы медиков консультантов. Пишут, что «средство в ходе доклинических и клинических исследований показало высокий профиль безопасности (разрешен даже детям с 3-х лет), в инструкции написано, что применять можно с 6-ти лет и все исследования, включая изучение влияния на сперматогенез у животных, были проведены»*. У животных, но не у человека.
Как говорится, есть над чем подумать, особенно, если с зачатием у мужчины возникают трудности.
Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на репродуктивную функцию при его введении профилактическими курсами в течение периода неполовозрелости
Данное исследование посвящено экспериментальному изучению репродуктивной безопасности использования трёх последовательных курсов препарата Кагоцел крысам (самцам, самкам) в течение периода неполовозрелости (с 10-го дня по 45-й день жизни). Препарат вводили в терапевтической дозе (ТД) и в дозе, превышающей таковую в 10 раз (10ТД). По достижении животными половозрелого возраста производилось спаривание крыс экспериментальных групп с интактными партнерами и друг с другом. Для оценки репродуктивной безопасности определяли индекс фертильности, показатели эмбриональной гибели. В антенатальном периоде развития на 20-й день беременности определяли массу, размер плодов, распределение по полу, оценивали состояние их внутренних органов (методом Вильсона) и состояние процессов оссификации (методом Доусона). В постнатальном периоде оценивали индекс выживаемости, динамику массы тела. Результаты исследования показали, что все исследуемые параметры не отличались от таковых в контрольной группе (плацебо, р≤0,017). Полученные данные свидетельствуют о репродуктивной безопасности использования профилактических курсов субстанции Кагоцела в течение всего периода неполовозрелости.
Ключевые слова: Кагоцел, профилактика, неполовозрелые крысы, репродуктивная токсичность.
Keywords: Kagocel, prophylaxis, juvenile rats, reproductive toxicity.
Введение
Не вызывает сомнения тот факт, что любое заболевание, тем более вирусное, легче предупредить, чем лечить. В настоящее время установлено, что Кагоцел является эффективными профилактическим средством вирусных инфекций у детей, обладая способностью компенсировать возрастную незрелость противовирусной защиты организма. Поскольку препарат эффективен для лечения гриппа и ОРВИ у детей и разрешён для его использования в детском возрасте, то важной является оценка его репродуктивной безопасности при использовании в осенне-весенний период регулярными профилактическим курсами у категории часто болеющих детей.
Цель исследования — экспериментальная оценка репродуктивной безопасности Кагоцела при его использовании в период неполовозрелости регулярными повторяющимися курсами.
Материал и методы
В исследовании использовали препарат Кагоцел, таблетки 12 мг (производственная серия 814/15). Эксперименты проведены на 255 белых аутбредных крысах-самцах и самках популяции Вистар, из них 165 животных в возрасте 10 дней, 90 крыс (для спаривания) в возрасте 77 дней. Распределение животных по группам представлено в табл. 1.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета программ Statistica 7. Результаты исследований представлены в виде среднего значения параметра и стандартной ошибки отклонения. При сопоставлении средних значений и долей в группах предварительно проводили дисперсионный анализ (метод Краскела-Уоллиса) и использовали непараметрические U критерии Манна-Уитни и углового преобразования Фишера, с оценкой различий между группами при 95% уровне достоверности.
Результаты и обсуждение
Результаты оценки показателей воспроизводящей функции крыс контрольных и экспериментальных групп представлены в табл. 2. Установлено, что индексы фертильности животных, получавших Кагоцел в ТД и ВД, не отличались от таковых в соответствующей контрольной группе. Количество жёлтых тел в яичниках, мест имплантации в матке, живых плодов, а также показатели эмбриональной гибели (пре- и постимплантационная смертность) у беременных крыс-самок экспериментальных групп статистически значимо не отличались от таковых в контроле. Полученные данные свидетельствуют о том, что субстанция Кагоцела в ВД и ТД не снижает способность к зачатию, не повышает риск самопроизвольного прерывания беременности, не вызывает в половых клетках генетических нарушений, приводящих к гибели оплодотворенной яйцеклетки.
Группы\Показатели | Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат | Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами | Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Обобщенный контроль* | |
Количество самок | 5 | 6 | 7 | 7 | 7 | 7 | 4 | 6 | 14 |
Фертильность, % | 45 | 55 | 65 | 60 | 65 | 65 | 40 | 60 | 65 |
Количество желтых тел, абс | 14,60±0,51 | 14,57±0,43 | 14,78±0,55 | 14,57±0,95 | 14,43±0,72 | 14,14±0,86 | 14,50±0,65 | 14,33±0,49 | 14,43±0,50 |
Количество мест имплантации, абс | 12,60±0,68 | 13,29±0,81 | 13,57±0,97 | 13,57±0,97 | 13,00±0,58 | 13,00±1,02 | 12,50±0,50 | 12,67±0,61 | 13,36±0,66 |
Количество живых плодов, абс | 11,80±0,37 | 12,43±0,84 | 12,57±0,97 | 12,43±0,84 | 12,00±0,72 | 12,29±1,23 | 11,00±1,08 | 11,67±0,84 | 12,43±0,75 |
Преимплантационная смертность, % | 13,51±4,48 | 9,28±3,14 | 8,31±4,07 | 6,84±3,15 | 7,27±2,68 | 7,23±3,02 | 15,70±6,29 | 11,62±3,06 | 7,77±2,44 |
Постимплантационная смертность, % | 5,74±3,53 | 7,53±2,21 | 7,44±3,03 | 7,50±4,27 | 7,20±2,67 | 7,49±4,28 | 10,80±4,20 | 8,28±3,77 | 7,46±2,52 |
Размер плодов, мм | 28,04±0,05 | 28,09±0,17 | 27,65±0,16 | 27,51±0,29 | 28,24±0,16 | 27,95±0,24 | 27,68±0,26 | 27,97±0,09 | 27,80±0,14 |
Масса плодов, г | 2,20±0,03 | 2,17±0,04 | 2,04±0,05 | 2,04±0,06 | 2,07±0,04 | 2,09±0,04 | 2,00±0,05 | 2,10±0,05 | 2,06±0,03 |
Количество плодов с наружными кровоизлияниями, % | 4,58±1,91 | 11,20±2,21 | 7,36±2,35 | 5,96±1,90 | 8,18±1,70 | 5,76±2,19 | 6,79±4,72 | 6,98±2,49 | 6,56±1,56 |
Количество плодов — ♀, % | 51,15±1,51 | 49,05±3,16 | 51,03±1,69 | 50,57±2,67 | 50,07±2,83 | 54,67±3,62 | 48,57±5,48 | 49,42±2,04 | 52,85±1,99 |
Количество плодов — ♂, % | 48,85±1,51 | 51,23±3,22 | 48,97±1,69 | 49,77±2,79 | 49,93±2,83 | 45,47±3,57 | 51,44±5,48 | 50,58±2,04 | 47,22±1,96 |
Примечание. По результатам дисперсионного анализа, в каждом из экспериментов, статистически значимых различий между группами не выявлено. Различия между группами проверяли с использованием U-критерия Манна-Уитни. * — обобщенный (исторический) контроль — средний результат по группам интактных животных за многолетний период наблюдений. |
При внешнем осмотре состояния плодов (n=726) аномалий развития обнаружено не было. Масса, размер плодов и распределение их по полу во всех исследуемых группах животных оказались сходными (р≥0,17). Количество плодов с наружными кровоизлияниями в экспериментальных группах статистически значимо не отличалось от таковых в группах контроля. Результаты оценки состояния внутренних органов и процессов оссификации плодов на 20-й день беременности представлены в табл. 3. Установлено, что у плодов контрольной группы (плацебо, n=144) выявлялись такие патологические изменения внутренних органов, как кровоизлияния в различные органы ткани, холестаз, гидронефроз, умеренное расширение желудочков головного мозга, нефроптоз, гемоперикард. В экспериментальных группах плодов (n=206) был обнаружен тот же спектр патологических изменений. Частота встречаемости отмеченных нарушений в сравниваемых группах оказалась сходной. Аномалий развития скелета у плодов (n=293) не наблюдалось. Состояние процессов оссификации плодов, судя по количеству точек окостенения плюсны, пястья, грудины, крестца, черепа в опыте и контроле, оказались сходными (см. табл. 2). Длительность беременности крыс-самок во всех группах составила 22–23 дня. Внешних аномалий развития у родившихся крысят (n=516) обнаружено не было. Индекс выживаемости и масса тела крысят экспериментальных групп во все исследуемые сроки наблюдения статистически значимо не отличались от контрольных значений (табл. 4). Полученные данные свидетельствуют о том, что введение Кагоцела в неполовозрелом возрасте крысам (самцам, самкам) в течение 3 курсов (по схеме профилактики) оказывало неблагоприятного влияния (при достижении ими репродуктивного возраста) на развитие их потомства как в антенатальном, так и постнатальном периоде.
Группы\Показатели | Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат | Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами | Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | |
Количество самок | 5 | 6 | 7 | 7 | 7 | 7 | 4 | 6 | 14 |
Плодов с патологическими изменениями внутренних органов, % | |||||||||
Умеренные кровоизлияния в различных органах и тканях | 36,67 | 43,24 | 38,10 | 42,50 | 47,73 | 34,15 | 34,78 | 37,50 | 36,14 |
Холестаз | 6,67 | 2,70 | 4,76 | 7,50 | 2,27 | 4,88 | 4,35 | 9,38 | 4,82 |
Гидронефроз | 3,33 | 5,41 | 2,38 | 5,00 | 9,09 | 4,88 | 8,70 | 6,25 | 3,61 |
Умеренные расширения желудочков головного мозга | 6,67 | 5,41 | 2,38 | 2,50 | 4,55 | 2,44 | 8,70 | 3,13 | 2,41 |
Нефроптоз | 3,33 | 2,70 | 4,76 | 5,00 | 6,82 | 2,44 | 4,35 | 6,25 | 3,61 |
Гемоперикард | 30,00 | 32,43 | 11,90 | 17,50 | 15,91 | 12,20 | 17,39 | 31,25 | 12,05 |
Состояние процессов оссификации плодов | |||||||||
Наличие сформированных костей черепа, % | 75,86 | 81,58 | 82,61 | 77,78 | 85,00 | 84,44 | 76,19 | 65,79 | 65,79 |
Количество точек окостенения, ср. абс | |||||||||
Плюсна | 2,45±0,14 | 2,66±0,10 | 2,85±0,05 | 2,42±0,13 | 2,73±0,11 | 2,84±0,10 | 2,48±0,25 | 2,71±0,12 | 2,85±0,05 |
Пястье | 2,48±0,14 | 2,53±0,12 | 2,67±0,08 | 2,25±0,13 | 2,30±0,13 | 2,33±0,11 | 2,00±0,21 | 2,32±0,14 | 2,51±0,07 |
Крестенец | 1,55±0,14 | 1,61±0,13 | 1,80±0,14 | 1,47±0,14 | 1,70±0,16 | 1,69±0,12 | 1,52±0,19 | 1,37±0,13 | 1,75±0,09 |
Грудина | 1,62±0,21 | 1,95±0,16 | 2,13±0,12 | 1,69±0,13 | 2,00±0,14 | 1,82±0,13 | 1,52±0,20 | 1,76±0,15 | 1,98±0,09 |
Ребра | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 | 13,00±0,00 |
Группы\Показатели | Интактные самки, спаренные с самцами, получавшими препарат | Самки, получавшие препарат, спаренные с интактными самцами | Самки, получавшие препарат, спаренные с самцами, подвергнутыми такому же воздействию | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | Кагоцел, 60 мг/кг | Кагоцел, 6 мг/кг | Плацебо | |
Количество пометов | 4 | 5 | 6 | 5 | 6 | 6 | 4 | 6 | 12 |
Выживаемость, дни жизни, % | |||||||||
1—4 | 97,22±2,78 | 91,00±5,57 | 96,43±3,57 | 98,18±1,82 | 94,45±3,62 | 97,62±2,38 | 96,67±3,33 | 91,38±6,09 | 97,02±2,05 |
4—7 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 97,62±2,38 | 98,57±1,43 | 96,97±3,03 | 96,67±3,33 | 98,08±1,92 | 100,00±0,00 | 97,14±1,96 |
7—14 | 94,88±3,21 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 97,14±2,86 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 83,33±10,21 | 93,40±4,20 | 100,00±0,00 |
14—21 | 87,07±8,61 | 96,36±3,64 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 |
21—28 | 100,00±0,00 | 94,13±4,31 | 100,00±0,00 | 98,33±1,67 | 94,10±3,78 | 100,00±0,00 | 100,00±0,00 | 97,62±2,38 | 100,00±0,00 |
1—28 | 79,68±6,81 | 82,30±6,45 | 94,05±3,88 | 92,23±2,29 | 85,52±3,09 | 94,29±3,69 | 78,56±9,23 | 83,73±7,92 | 94,17±2,55 |
Масса тела, г | |||||||||
4 | 7,08±0,32 | 7,83±0,34 | 7,92±0,24 | 7,53±0,11 | 7,41±0,12 | 7,80±0,11 | 7,22±0,14 | 7,34±0,13 | 7,86±0,01 |
7 | 10,81±0,63 | 11,96±0,52 | 11,72±0,30 | 11,83±0,88 | 11,28±0,12 | 11,88±0,21 | 11,53±0,44 | 10,71±0,22 | 11,80±0,33 |
14 | 21,78±1,41 | 24,76±0,44 | 22,24±0,53 | 25,56±1,33 | 22,45±0,24 | 23,36±0,05 | 22,93±0,85 | 23,01±0,29 | 22,80±0,21 |
21 | 37,14±0,76 | 40,29±1,59 | 36,63±0,80 | 36,54±0,13 | 38,02±0,04 | 38,67±1,10 | 39,54±1,20 | 39,65±0,37 | 37,45±0,11 |
28 | 64,34±0,95 | 65,15±1,43 | 60,48±2,31 | 62,61±2,00 | 60,08±0,86 | 60,67±0,85 | 68,56±0,92 | 63,72±2,44 | 59,77±0,28 |
Морфологическая картина семенников крыс, получавших Кагоцел, была сходной с таковой в контроле. Отёчности тестикулярной ткани не выявлялось, просвет сосудов не выглядел расширенным. Появления атрофированных извитых семенных канальцев не наблюдалось. Сперматогенный эпителий крыс-самцов экспериментальной группы, как и в контроле, был представлен сперматогониями, сперматоцитами, сперматидами, сперматозоидами. Истончения сперматогенной ткани не выявлялось. Просветы канальцев были свободными, слущивания гоноцитов в их просвет выявлено не было. В сперматоцитах 1- и 2-го порядка проходили активные процессы мейотического деления, о чём свидетельствовало наличие клеток с 7- и 12-й стадией мейоза. В просветах между сперматогониями как в опыте, так и в контроле, просматривались клетки Сертоли. Их клеточные мембраны не выглядели повреждёнными, что свидетельствовало о целостности гематотестикулярного барьера. Между извитыми семенными канальцами семенников всех обследуемых животных располагались интерстициальные эндокриноциты (клетки Лейдига). Большинство из них имели специфическую зернистость. Её наличие, как известно, характерно для функционально активных клеток. Морфологическая картина яичников крыс, получавших исследуемое лекарственное средство, оказалась сходной с таковой в контроле. Гемодинамических изменений обнаружено не было. В тканях желез выявлялись фолликулы, различной стадии зрелости: примордиальные, с двух- и более слоями гранулезных клеток, граафовы пузырьки. Достаточно часто можно было встретить атретические фолликулы. Отчётливо проявлялись формирующиеся жёлтые тела. Текальные оболочки не имели признаков дезорганизации. Интерстициальные клетки сохраняли свою целостность.
Таким образом, введение препарата Кагоцел крысам-самкам и крысам-самкам в неполовозрелом возрасте профилактическими курсами не вызывало патологических морфологических изменений в половых железах по достижении ими половозрелого возраста.
Выводы
Пероральное введение Кагоцела самцам и самкам крыс в течение всего периода неполовозрелости до достижения ими репродуктивного возраста в эквитерапевтической дозе (6 мг/кг) и в 10 раз её превышающей (60 мг/кг) тремя последовательными курсами с перерывами:
Таким образом Кагоцел при пероральном введении не вызывает негативного воздействия на генеративную функцию животных. Введение Кагоцела периодически повторяющимися курсами на протяжении всего периода их неполовозрелости можно считать экспериментальной моделью применения препарата Кагоцела у детей раннего детского возраста (2–3 лет) и до периода полового созревания. Проведённые экспериментальные исследования могут служить доказательной базой репродуктивной безопасности применения препарата Кагоцел для профилактики гриппа и других респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей и подростков.
Литература/References
Сведения об авторах
Боровская Татьяна Геннадьевна — д.б.н., профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга, Томск.
Машанова Валерия Александровна — м.н.с. лаборатории фармакологии репродуктивной системы НИИФиРМ им. Е. Д. Гольдберга Томск.