Вторичное иммунодефицитное состояние что это у взрослого
Тяжелый комбинированный иммунодефицит
Общая информация
Краткое описание
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность-ТКИН) – генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.
Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
| D81.0 | Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом | 86.10 | Диагностические процедуры на коже и подкожных тканях |
| D81.1 | Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т и В- клеток | 86.11 | Биопсия кожи и подкожных тканей |
| D81.2 | Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким и нормальным содержанием В-клеток | 40.11 | Биопсия лимфатической структуры |
| D81.3 | Дефицит аденозиндезаминазы | ||
| D81.4 | Синдром Незелофа | ||
| D81.5 | Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы | ||
| D81.6 | Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости | ||
| D81.7 | Дефицит молекул класса IIглавного комплекса гистосовместимости | ||
| D81.8 | Другие комбинированный иммунодефициты | ||
| D81.9 | Комбинированный иммунодефицит неуточненный | ||
Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.
Категории пациентов: дети 0-2 года.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования [2].
Диагностика (амбулатория)
ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-3,5,7]
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель [3,5].
При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии [2, 5-7].
Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;
· увеличение печени и селезенки;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.
Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).
Диагностический алгоритм: (схема) 
Диагностика (стационар)
ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,4] (УД – В)
Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.
Лабораторные исследования:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG [2];
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) [2];
· микробиологические исследования – посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) [2];
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН – АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен [4].
Инструментальные исследования [2]:
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.
Диагностический алгоритм: (схема) 
Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов ( в качестве потенциальных доноров).
ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ: НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В настоящее время становится ясно, что первичный иммунодефицит – не столь редкое состояние, как принято было считать. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 70% больных иммунодефицитное состояние не диагностируется. В статье приведены клинические критерии и панель первичных лабораторных методов диагностики первичных иммунодефицитов. Nowadays, it becomes clear that primary immunodeficiency is not such a rare condition as considered before. However, despite diagnostic advances, immunodeficiency is not diagnosed in more than 70% of patients. The paper gives clinical criteria and a panel of primary laboratory diagnostic assays for primary immunodeficiencies. И.Б. Резник Руководитель Отдела клинической иммунологии НИИ детской гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор РГМУ.
При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения он начинает колонизироваться микроорганизмами. Так как основная микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем экспозиция патогенных микроорганизмов, с которыми ребенок не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
Четыре основных компонента иммунной системы участвуют в защите индивидуума от постоянных атак вирусов, бактерий, грибов и простейших, способных вызывать инфекционные болезни. Эти компоненты включают опосредованный антителами, или В-клеточный, иммунитет, Т-клеточный иммунитет, фагоцитоз и систему комплемента. Каждая из этих систем может действовать независимо, но обычно в процессе иммунного ответа происходит взаимодействие компонентов иммунной системы.
Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния (ПИД). Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе ПИД лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ, публикующая каждые 2 года отчеты по проблеме ПИД, в последнем докладе выделяет более 70 идентифицированных дефектов [1], лежащих в основе ПИД, тогда как 2 года назад их число составляло 50, а 4 года назад – только 17. Примеры ПИД приведены в табл. 1.
В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, лежащих в основе многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести течения ПИД, осознанием возможности их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что ПИД – это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Для значительной части ПИД частота составляет 1/25 000 – 1/100 000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, у представителей белой расы встречаются с частотой 1/500 – 1/700 человек. Суммарная распространенность ПИД неизвестна, однако, по оценкам Immune Deficiency Foundation – IDF (США), этот показатель в 4 раза превышает частоту муковисцидоза.
Таблица 1. Примеры ПИД
Болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия) Общий вариабельный иммунодефицит Селективный дефицит IgA Селективный дефицит субклассов IgG Дефицит SYK Дефект тяжелой
Дефекты фагоцитоза
Хроническая гранулематозная болезнь
Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром)
Синдром Chediak Higashi
Синдром Gricelli
Гипер-IgE-синдром (синдром Иова)
Нейтропения
(синдром Костманна, циклическая нейтропения)
Хроническая гранулематозная болезнь Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром) Синдром Chediak Higashi Синдром Gricelli Гипер-IgE-синдром (синдром Иова) Нейтропения (синдром Костманна, циклическая нейтропения)
Дефициты в системе комплемента
Дефицит С1
Дефицит С2
Дефицит С3
Дефицит С4
Дефицит С5 – С9
Дефицит С1-ингибитора
(семейный ангионевротический отек)
Дефицит фактора I
Дефицит С1 Дефицит С2 Дефицит С3 Дефицит С4 Дефицит С5 – С9 Дефицит С1-ингибитора (семейный ангионевротический отек) Дефицит фактора I
Если ориентироваться на данные Европейского регистра первичных иммунодефицитов (отчет ESID за июль 1997) [2], то отношение числа зарегистрированных больных к населению в среднем по Европе составляет 1:96 000, тогда как в отдельных западноевропейских странах этот коэффициент равен 1:38 000 (Великобритания), 1:25 000 (Нидерланды), 1:12 500 (Швейцария) и даже 1:10 000 (Швеция). Нет оснований считать этнические различия в Европе фактором, существенно влияющим на реальную частоту заболеваний; различия на порядок можно связать с качеством выявления и активностью регистрации больных. Таким образом, следует ориентироваться на наиболее высокие из регистрируемых показателей (которые также можно считать заниженными). При таком подходе только в Москве предполагается наличие не менее 1000 больных ПИД, а в целом по России – порядка 15 000 больных. Даже при таком, более скромном, чем по данным IDF, подсчете регистрация и диагностика ПИД в России составляют лишь несколько процентов от ожидаемых.
Таким образом, выявление ПИД и идентификация нозологических форм, определение статуса этих больных, в первую очередь с точки зрения обеспечения терапии, становятся актуальными проблемами клинической медицины.
Основная задача настоящей статьи – привлечь внимание врачей к диагностике различных форм иммунодефицитов, назначению рациональной терапии, налаживанию системы заочного консультирования, молекулярной диагностики болезней и носительства патологических генов, взаимодействия центров страны и отдельных врачей, вовлеченных в решение данной проблемы.
Симптоматика ПИД имеет свои особенности и не соответствует обычной частой инфекционной заболеваемости. Можно выделить три группы причин, по которым больные иммунодефицитами попадают к врачу: повышенная предрасположенность к инфекциям; группа симптомов/синдромов, часто сочетающихся с иммунодефицитом; некоторые синдромы, элементом которых является иммунодефицит.
Таблица 2. Первичные иммунодефицитные состояния: 10 настораживающих признаков
Частые заболевания отитом
(не менее 6 – 8 раз в течение одного года)
Потребность во внутривенном введении атибиотиков для купирования инфекции
Несколько подтвержденных
серьезных синуситов
(не менее 4 – 6 раз в течение одного года)
Не менее двух глубоких инфекций,
таких как менингит, остеомиелит,
целлюлит, сепсис
Более двух подтвержденных пневмоний
Отставание грудного ребенка в росте и массе
Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов
Персистирующая молочница или грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года
Потребность в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекции (до 2 мес или более)
В семье: наличие первичных иммунодефицитов, факты ранних смертей от тяжелых инфекций или наличие одного из вышеперечисленных симптомов
Характерными являются недостаточная эффективность даже мощной антимикробной терапии, часто неполная элиминация инфекционного агента, хронизация. В отличие от рецидивирующей или хронической инфекции, связанной с анатомическими дефектами, для иммунодефицитов характерна мультифокальность инфекционного процесса.
Важно помнить, что предрасположенность к инфекциям является одним из основных, но далеко не единственным, а в ряде случаев даже второстепенным и не первым по времени возникновения синдромом.
Неинфекционные клинические проявления, часто встречающиеся при иммунодефицитных состояниях и достаточно подозрительные с точки зрения диагностики, в особенности если они сочетаются с инфекциями, указаны выше. Диарея и грубое отставание в физическом развитии, артропатии и синдром, подобный системной красной волчанке, гепатоспленомегалия и гематологические изменения (например, агранулоцитоз), аплазия лимфоидной ткани (лимфоузлов, миндалин) и гиперплазия лимфоидной ткани (неинфекционная и неонкологическая лимфаденопатия, спленомегалия, гипергаммаглобулинемия), идиопатические эндокринопатии (в том числе гипопаратиреоз) и неврологические нарушения (ментальная недостаточность, микроцефалия, атаксия), признаки преждевременного старения (например, седые волосы) и склонность к онкологическим заболеваниям (у больного и у членов семьи), скелетные дефекты и пороки сердца – все эти симптомы могут встречаться при определенных или при многих иммунодефицитных состояниях.
Кроме того, существуют хорошо очерченные синдромы, компонентом которых является ПИД. Примерами могут служить: синдром Вискотта-Олдрича, сцепленное с Х-хромосомой заболевание (болеют мальчики, носители гена – женщины), проявляющееся иммунодефицитным состоянием в сочетании с тромбоцитопенией и экземой, при этом изолированная врожденная Х-сцепленная тромбоцитопения может быть единственным проявлением болезни; синдром атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бар), который, как правило, начинается в первые годы жизни с мозжечковой атаксии, и только позднее (и не во всех случаях) присоединяется иммунодефицит. Следует подчеркнуть склонность к злокачественным заболеваниям при атаксии-телеангиэктазии как у больных, так и у носителей гена (например, матери больных детей в 8 раз чаще болеют раком грудной железы).
Разработанная с нашим участием по инициативе Jeffrey Modell Foundation (США) и ESID (Европейское общество по изучению иммунодефицитов) листовка, содержащая 10 симптомов, настораживающих в отношении ПИД, распространяется в США, западноевропейских странах и в России, что позволяет существенно улучшить первичную клиническую диагностику иммунодефицитов (табл. 2 ).
Сывороточные иммуноглобулины: *IgG *IgM *IgA Уровни специфических (поствагиальных) антител Кожные тесты ГЗТ Х-сцепленная агаммаглобулинемия Общая вариабельная иммунологическая недостаточность Гипер-IgM-синдром Селективный дефицит IgA Тяжелый комбинированный иммунодефицит Синдром Вискотта-Олдрича Нейтропении Применение такой скринирующей панели позволяет отдифференцировать наиболее распространенные ПИД. Дальнейшая диагностика позволяет выявить еще одну серию заболеваний или уточнить предварительные диагнозы. Если клинически наблюдаемое иммунодефицитное состояние не удается подтвердить лабораторно, целесообразно проводить исследования в центрах, специализирующихся в области врожденных дефектов иммунитета и включенных в международную сеть. При этом клинический диагноз «недифференцированный ПИД» правомочен, если на его основании врач правильно определяет прогноз и назначает терапию.
Как видно из вышеизложенного, современная медицина предоставляет возможности для терапии больных с врожденными дефектами иммунной системы. Скорость внедрения новых технологий не позволяет считать безнадежными даже больных с наиболее тяжелыми вариантами иммунодефицитного состояния. Молекулярная диагностика и генетическое консультирование стали доступными в нашей стране, а включение центров в международную сеть расширяет возможности каждого из них. Кроме того, использование современных средств связи делает доступными заочные консультации и обмен биологическим материалом, например ДНК. Вместе с тем, по косвенным расчетам (см. «Введение»), более чем у 70% (!) больных ПИД не диагностируются, и они умирают от септических, онкологических, неврологических, аутоиммунных или других заболеваний. Использование рекомендованных клинических критериев и панели первичных лабораторных методов, доступных на уровне областных и крупных городских больниц с последующим уточнением диагноза в специализированном центре обеспечивает проведение рациональной консервативной терапии по месту жительства больного и более агрессивной терапии, например ТКМ, в специализированных центрах.