Грелин что это такое простым языком
Гормон голода и пищевого удовольствия
Сегодня все чаще мы говорим о культуре питания, о здоровой и полезной еде. Но не многие задумываются о том, какую большую роль в пищеварении играют гормоны. Такие важные чувства как голод и сытость мы испытываем благодаря грелину – «гормону аппетита» и «гормону голода».
Грелин открыли в 1999 году, когда доктор Масаясу Коидзима из Национального центра сердечно-сосудистых исследований в Осаке (Япония) изучал гормон роста соматотропин и обнаружил новый пептид, который способен повышать выделение гормона роста. Это был грелин. Его название основано на ghre – расти (growth hormone) и суффиксе lin, который часто встречается у пептидных гормонов.
Выяснилось, что синтез грелина происходит за счет работы эндокринных клеток желудка и клеток гипоталамуса и почек. Гормон бывает в двух формах: активной и неактивной. Предполагается, что за аппетит и количество употребляемой еды отвечают обе формы.
Чтобы грелин участвовал в процессах организма, ему нужно взаимодействовать с рецепторами органов. Секреторные рецепторы грелина были открыты еще до самого гормона. Они расположены по всему организму: в головном мозге, желудке, кишечнике, почках, кардиоваскулярных тканях, костях, плаценте, в пищеводе, поджелудочной железе и не только. Исследования последних лет показали, что грелин является одним из критериев, который влияют на пищевое поведение, энергетический баланс, вес и углеводный обмен.
Эндоканнабиноидная система (ЭКС) представляет группу мозговых рецепторов, которые участвуют в возникновении аппетита, ощущении боли, настроении и памяти. Она находится в гипоталамусе и оттуда влияет на активацию грелина. Концентрация гормона в крови увеличивается с повышением тонуса ЭКС во время голода. Проводились эксперименты, где крысам подкожно вводили грелин. Эксперимент показал, что это увеличивает количество принимаемой пищи и приводит к повышению веса.
Исследования больных анорексией и людей, страдающих ожирением, выявили, что у первых уровень грелина выше, чем у вторых. Это связано с тем, что индекс массы тела и уровень грелина в крови имеют связь. Когда мы теряем вес, повышается секреция грелина. При наборе веса уровень гормона наоборот снижается.
Перед приемом пищи количество грелина увеличивается, а после на 1-2 часа уменьшается, что сопровождается чувством сытости. Однако у людей с ожирением уровень грелина после еды не снижается, т.к. у них не возникает чувство насыщения и они продолжают употреблять больше еды. Уровень гормона зависит и от возраста. У молодых людей он выше, чем у пожилых. Плохой сон и его недостаток тоже запускают выработку грелина в плазме крови, а также кортизола – гормона стресса, что приводит к желанию употребить быстрые углеводы.
Когда грелин в норме, мы питаемся дробно, частыми небольшими порциями и именно благодаря ему получаем удовольствие от еды. Аромат и привлекательный вид пищи способствуют выделению гормона и повышению аппетита. Но если грелина слишком много, мы не наслаждаемся едой и переедаем, даже когда не сильно голодны.
В 2002 году в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты исследования, которые сообщали, что при наполнении желудка фруктами, овощами, у которых есть пищевые волокна, снижается уровень грелина. Были и исследования о регуляции углеводного обмена. Если вводить гормон внутривенно, то повысится содержание глюкозы и инсулина в крови. А при введении инсулина снижается уровень грелина. Это говорит о противоположно направленной связи двух гормонов. Также секреция грелина уменьшается, если вводить глюкозу оральным путем. Но одновременно с этим образуется глюкагоноподобный пептид, который нейтрализует аппетит. Он же образуется после окончания приема пищи. Т.е. это еще один желудочно-кишечный гормон, имеющий противоположное от грелина действие.
Биологическая роль грелина сводится не только к функции системы пищеварения. Также он отвечает за секрецию гормона роста, улучшает регенерацию, работу миокарда и выполняет эндокринные функции.
Исследование 2008 года, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, изучало взаимосвязь грелина и стрессовых ситуаций. Мышей помещали в беспокойную, агрессивную среду. Было установлено, что гормон противостоит стрессовым условиям и помогает справляться с хроническим переутомлением и депрессией.
Модулируя работу нейронов, грелин поступает в отдел мозга гиппокамп и усиливает способности воспринимать и запоминать информацию. Есть гипотеза, что учиться эффективнее на пустой желудок, когда уровень грелина находится на высоких позициях.
Итальянские и американские ученые выяснили, что грелин участвует в иммунных процессах, а также предотвращает атрофию мышечной ткани. При патологии грелин сохраняет структуру и функции мышц, даже когда стимулирующие импульсы перестают поступать. Это доказало, что он защищает мышечную ткань от атрофических изменений, и способствовало разработке новых лекарств для лечения мышечной атрофии.
Грелин участвует и в репродуктивных процессах. Он активно вырабатывается плацентой в начале беременности и снижается в ее конце. Грелин помогает сохранить беременность за счет подавления сократительных процессов в матке.
Что такое грелин? Как он помогает худеть?
Грелин известен в интернете, как гормон голода, отвечающий за аппетит человека. Применительно к бариатрии многие пациенты уверены, что худеют именно из-за того, что в ходе рукавной гастропластики удаляется та часть желудка, где грелин производится.
Так ли это? И почему тогда люди худеют после шунтирования желудка, где грелинопродуцирующая область сохраняется?
Грелин, как и многое в нашем организме, открыли случайным образом, эмпирическим путем. Долгое время ученые назначили этот гормон ответственным за возникновение аппетита.
Теоретически это до сих пор так. Но проблема в том, что мы никак не можем это проверить научными методами.
Если мы возьмем два вида бариатрических операций: рукавную гастропластику (где часть желудка удаляется вместе с грелином) и шунтирование желудка (где желудок и грелин остаются на своих местах). Мы увидим, что эффективность шунтирование желудка выше. После шунтирования худеют больше, потому что там задействован мальабсорбтивный эффект (сокращения впитываемости употребляемых калорий). Но у резекции нет мальабсорбтивного эффекта и сравнить эти операции по этому показателю просто невозможно.
То есть мы не имеет достаточно точного инструмента для анализа. Если мы удаляем часть желудка – мы удаляем грелин. Если не удаляем, и не включаем мальабсорбтивный эффект, то нет факта бариатрической операции и не с чем сравнивать.
Более того, эксперименты на мышах показали, что роль грелина скорее всего еще совсем не изучена и наше представление о ней – не полное.
Если удалить у мыши желудок (а вместе с ним и область, где производится грелин) полностью, казалось бы, аппетит должен пропасть и мышь должна умереть от истощения, поскольку больше никогда не захочет есть. Но этого не происходит. Мыши продолжают хотят есть. Их аппетит сохраняется.
Таким образом звание грелина «гормон голода» — это скорее теоретическая гипотеза, которая передается из уст в уста, но не имеет достаточного научного подтверждения.
Уже сейчас понятно, что грелин намного сложнее этого представления и вряд ли он занимается непосредственно аппетитом.
Есть и еще один момент, доказывающий это. В некоторых случаях, после резекции желудка, через много лет пациенты снова набирают вес, переходя на жидкие или сладкие продукты. И вот такие люди утверждают, что у них в этот момент просыпается просто бешенный постоянный аппетит. При этом их желудок по-прежнему маленький, а зона где продуцируется грелин по-прежнему удалена. Сомнительно, что грелин вдруг начинает вырабатываться, в какой-то другой части организма.
Но не все так плохо. Впервые у бариатрического сообщества появилась возможность измерить влияние грелина на снижение веса после бариатрической операции. Возникла новая операция, которая не задействует эффект мальабсорбции и по своей сути является аналогом резекции желудка, но без удаления желудка (то есть грелин после нее вырабатывается в полном объеме). Эта операция называется слив байпас. Ее начали выполнять не так давно, поэтому данных пока мало, но уже через 2-3 года ответ будет получен.
Если эффект похудения после Слив байпас будет такой же (или больше), как и у резекции желудка (а пока все данные говорят именно об этом), это будет означать, что грелин вообще никак не работает на аппетит и не является фактором, влияющим на похудение. И наоборот, если станет понятно, что эффективность резекции желудка выше, мы заподозрим именно грелин.
Как говорили классики советского кинематографа: «Поживем, увидим!».
Грелин
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Грелин.jpg?fit=400%2C266&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Грелин.jpg?fit=400%2C266&ssl=1″ />
Грелин вырабатывается желудком. Среди его многочисленных функций грелин увеличивает аппетит и стимулирует выработку гормона роста.
Что такое грелин?
Грелин — это гормон, вырабатывающийся и выделяющийся в основном желудком, а небольшие количества также выделяются тонким кишечником, поджелудочной железой и мозгом.
Грелин выполняет множество функций. Его называют «гормоном голода», потому что он стимулирует аппетит, увеличивает потребление пищи и способствует накоплению жира. При введении людям грелин увеличивает потребление пищи до 30%.
Он циркулирует в кровотоке и действует на гипоталамус, область мозга, имеющую решающее значение для контроля аппетита. Также было показано, что грелин действует на области мозга, участвующие в обработке вознаграждения, такие как миндалевидное тело.
Грелин также стимулирует высвобождение гормона роста из гипофиза, он, в отличие от самого грелина, разрушает жировую ткань и вызывает наращивание мышц.
Грелин также оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему и играет роль в контроле высвобождения инсулина.
Как контролируется грелин?
Уровни грелина в первую очередь регулируются приемом пищи. Уровень грелина в крови повышается непосредственно перед едой и во время голодания, причем время этого повышения зависит от нашего обычного режима приема пищи.
Следовательно, считается, что грелин играет роль в «муках голода» во время еды и необходимости начинать прием пищи. Уровни грелина повышаются при голодании (в соответствии с повышенным чувством голода) и ниже у людей с более высокой массой тела по сравнению с худыми людьми, что позволяет предположить, что грелин может участвовать в долгосрочном регулировании веса тела.
Прием пищи снижает концентрацию грелина. Различные питательные вещества в разной степени замедляют высвобождение грелина. Углеводы и белки ограничивают производство и высвобождение грелина в большей степени, чем жиры.
Соматостатин также ограничивает высвобождение грелина, а также многих других гормонов, выделяемых пищеварительным трактом.
Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?
» data-medium-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/%D0%A7%D1%82%D0%BE-%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B8%D0%B7%D0%BE%D0%B9%D0%B4%D0%B5%D1%82-%D0%B5%D1%81%D0%BB%D0%B8-%D1%83-%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%8F-%D0%B1%D1%83%D0%B4%D0%B5%D1%82-%D1%81%D0%BB%D0%B8%D1%88%D0%BA%D0%BE%D0%BC-%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%B3%D1%80%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D0%B0.jpg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?
После диеты уровень грелина повышается, что может объяснить, почему снижение веса, вызванное диетой, может быть трудным для поддержания. Можно было бы ожидать более высоких уровней у людей с ожирением. Однако, у людей с более высокой массой тела уровень грелина обычно ниже, чем у худощавых людей, что позволяет предположить, что грелин не причина ожирения. Хотя есть предположение, что люди с ожирением на самом деле более чувствительны к гормону. Однако, для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.
Синдром Прадера-Вилли — это генетическое заболевание, при нем пациенты страдают тяжелым ожирением, сильным голодом и трудностями в обучении. В отличие от более распространенных форм ожирения, уровни циркулирующего грелина высоки у пациентов с синдромом Прадера-Вилли и начинаются до развития ожирения. Это говорит о том, что грелин может способствовать повышению аппетита и массы тела.
Уровни грелина также высоки при кахексии и расстройстве пищевого поведения, нервной анорексии. Это может быть способ организма восполнить потерю веса за счет стимулирования приема пищи и накопления жира.
Что произойдет, если у меня будет слишком мало грелина?
Операция по обходному желудочному анастомозу, заключающаяся в уменьшении размера желудка, считается наиболее эффективным методом лечения тяжелого, опасного для жизни ожирения. Было обнаружено, что у пациентов, теряющих вес после операции шунтирования, уровень грелина ниже, чем у тех, кто худеет другими способами, такими как диета и упражнения, что частично может объяснить длительный успех этого лечения.
Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии
Полный текст:
Аннотация
Грелин — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, секретирующийся в желудке и в меньшей степени в других органах. Он является стимулятором секреции гормона роста (СГР), способствуя высвобождению ГР путем активации так называемых рецепторов СГР. Эти рецепторы преимущественно сконцентрированы в гипоталамо-гипофизарной области, но также встречаются в других тканях, что объясняет широкий диапазон действия СГР, включающий стимуляцию секреции ГР, пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ); влияние на сон и поведение, увеличение аппетита и положительный энергетический баланс; диабетогенный эффект на обмен углеводов, контроль желудочной секреции и перистальтики. Кроме того, в опытах неоднократно показано позитивное инотропное действие грелина на сердце, вазодилатацию, клеточную пролиферацию.
Широкий биологический спектр действия грелина делает перспективным его изучение и применение новых знаний в различных областях медицины: эндокринологии, гастроэнтерологии, иммунологии, онкологии и кардиологии.
Ключевые слова
Для цитирования:
Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(2):3-7. https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
For citation:
Vasyukova О.V., Vitebskaya A.V. Grelin: biological significance and prospects for use in endocrinology. Problems of Endocrinology. 2006;52(2):3-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
История вопроса
Грелин, первоначально выделенный из желудка, был идентифицирован как эндогенный лиганд для рецептора СГР. Его открытие является типичным примером «реверса» в фармакологии: выделению грелина предшествовало открытие его синтетических аналогов и их рецепторов, что позволило теоретически предположить наличие подобного эндогенного вещества.
Синтетические стимуляторы секреции гормона роста впервые были получены в 1981 г. С. Bowers и F. Momany [46]. Они обладали ГР-стимулирующей активностью, превышающей активность рилизинг- ГР (ГР—РГ) у человека [6]. Дальнейшее их изучение позволило открыть новые молекулы веществ, как пептидные, так и непептидные, отличающиеся силой и продолжительностью ГР-стимулирующего действия [69].
В 1996 г. был клонирован рецептор, связывающий G-протеин, локализующийся в гипофизе и гипоталамусе человека и свиньи. Показано, что он является рецептором СГР, который кодируется геном, локализованным на длинном плече 3-й хромосомы человека в положении 3q26.2. Выявлено два типа МНК — 1а и lb, которые являются результатом альтернативного сплайсинга пре-мРНК. У человека 1а кодирует полипептид из 366 аминокислот с 7 трансмембранными доменами, что типично для всех G-протеинсвязывающих рецепторов. Тип lb кодирует полипептид из 289 аминокислот с 5 трансмембранными доменами [30].
Рецептор СГР типа 1а относится к группе G-npo- теиновых рецепторов, преимущественно экспрессирован в гипофизе и гипоталамусе, через него происходит эндокринное влияние грелина, в том числе потенциация секреции ГР [35]. Все известные ранее эффекты секретагогов связаны с рецептором 1а, значение рецептора lb остается неясным [25].
В 1999 г. М. Kojima и соавт. сообщили о выделении из желудка мыши эндогенного лиганда, специфично связывающегося с СГР-рецептором и впоследствии названного грелином [35].
Механизм действия
Грелин является первым эндогенным лигандом СГР-рецептора. В человеческой плазме он определяется в форме немодифицированного пептида и ацилированной форме, в которой каприловая кислота присоединена к серину в положении 3 (см. рисунок) [69]. Ацилирование необходимо для связывания с рецептором СГР типа 1а, что приводит усилению выброса ГР и другим биологическим действиям [35, 43]. Неацилированный грелин, который представлен в человеческой сыворотке в значительно большем количестве, чем ацилированный, не оказывает какого-либо эндокринного действия, однако предполагается его участие в обеспечении кардиоваскулярных [17] и антипроли- феративных [9] эффектов.
Показано, что связывание с рецептором 1а обеспечивает последовательность Gly—Ser— Ser(n-oc- tanoyl)—Phe, наличие которой характерно для грелина различных видов животных и человека [4].
Связывание грелина и его аналогов с рецептором СГР типа 1а активирует фосфолипазу С, приводит к увеличению синтеза инозитолфосфата и активации протеинкиназы С, что сопровождается высвобождением кальция из внутриклеточного депо [24].
Уровни регуляции
Большинство современных экспериментальных работ, посвященных грелину, нацелено на изучение механизмов его регуляции. Среди них можно выделить следующие уровни: 1) регуляция транскрипции и трансляции гена грелина; 2) ферментативная активность гипофизарной ацилтрансфера- зы, ответственной за посттрансляционное ацилирование; 3) секреция биологически активной молекулы грелина; 4) процесс дезактивации циркулирующего грелина; 5) возможное влияние связывающих белков на циркуляцию свободного грелина; 6) доступность тканей-мишеней (например, проходимость гематоэнцефалического барьера); 7) клиренс в почках или разрушение печенью; 8) уровни циркулирующих эндогенных лигандов и/ или перекрестно реагирующих гормонов; 9) экспрессия рецептора грелина в тканях; 10) внутриклеточные механизмы [69].
Биологические эффекты
Определяемый уровень мРНК рецептора СГР типа 1а обнаружен в различных экстрагипоталами- ческих структурах головного мозга [50]. Проведенные исследования также продемонстрировали экспрессию СГР-рецепторов в различных периферических органах, в частности в кишечнике, поджелудочной железе [17], почках [48], органах иммунной системы [29], плаценте [27], тестикулах [65], гипофизе [39], легких [70] и гипоталамусе [35]. Этим объясняется широта клинического действия грелина.
Влияние на ось ГР — инсулиноподобный ростовой фактор 1. Грелин и другие СГР обладают выраженной дозозависимой ГР-стимулирующей активностью [35, 58]. Длительное введение аналогов грелина как у животных [31, 60], так и у человека [11] повышает уровень инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1). Было продемонстрировано, что антагонисты СГР-рецепторов не нарушают ритма секреции ГР, но снижают его пульсовую амплитуду и средний уровень. Эти опыты позволяют предположить, что грелин повышает амплитуду секреции ГР, сформированную в результате взаимного влияния ГР—РГ и соматостатина [28]. Интересно, что СГР действуют как функциональные антагонисты соматостатина и на уровне гипоталамуса, и на уровне гипофиза [64]. Подобный биологический эффект грелина показывает перспективность поиска его новых аналогов с селективным действием для диагностики и терапии различных форм низкорослости. Это также может способствовать дальнейшему изучению механизмов действия грелина как в нормальной физиологии, так и при патологических процессах.
Влияние на ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Действие грелина на гипофиз и гипоталамус не ограничивается стимуляцией секреции ГР. И грелин, и его аналоги стимулируют секрецию пролактина, предположительно напрямую, в то время как стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники происходит через гипоталамус. В опытах in vitro [38, 49, 72], а позднее и in vivo [39] показана стимуляция грелином высвобождения вазопрессина и в меньшей степени кортикотропин-ри- лизинг-гормона (КРГ). Это объясняет стимуляцию секреции АКТГ гипофизом. Высвобождение АКТГ, индуцированное грелином, не зависит от пола, но имеет возрастные особенности: пик в пубертате с последующим снижением в зрелом возрасте и новым нарастанием в старости. В отличие от АКТГ выброс ГР в ответ на стимуляцию грелином по мере старения уменьшается, что отражает общую закономерность секреции ГР [8]. В то же время, возможно, стимуляция КРГ осуществляется через стимуляцию нейропептида Y (НП-Y), который ингибирует гамма-аминомасляную кислоту, что приводит к активации нейронов паравентрику- лярных ядер, содержащих КРГ [12, 14]. Ответ АКТГ на СГР регулируется по принципу обратной связи кортизолом [22].
Влияние на поведение и сон. Грелин также принимает участие в регуляции поведения животных и человека. Считается, что его влияние на поведенческие реакции обусловлено активацией системы КРГ—АКТГ—надпочечники: в ответ на стресс усиливается аппетит и нарастает чувство тревоги [3].
Известно, что наиболее высокая секреторная активность соматотрофов отмечается в ночное время. В связи с этим высказано предположение, что нарушение сна у пациентов старшего возраста отражает снижение активности оси ГР—ИРФ-1 [68]. Показано, что введение СГР может изменять фазы сна здорового человека. Таким образом, одним из перспективных направлений применения синтетических СГР является терапия нарушений сна. К настоящему моменту опубликованы первые положительные результаты длительной терапии пожилых пациентов синтетическими СГР [13, 47].
Влияние на потребление пищи и энергетический баланс. Грелин активирует нейроны гипоталамуса и аркуатных ядер, смежных с III желудочком, что приводит к выбросу ГР—РГ, НП-Y, агонистов ме- ланокортин-рецептора, агути-протеина [33] и в итоге — к положительному энергетическому балансу благодаря стимуляции потребления пищи и снижению утилизации жира. Интересно, что данный эффект не зависит от действия ГР [66]. Так, при проведении перорального глюкозотолерантного теста у девочек с анорексией выявлены более высокие значения грелина по сравнению с таковыми в контрольной группе, причем эти значения никак не коррелировали с уровнями ГР в различных точках теста [45].
Уровень грелина повышается перед едой и снижается постпрандиально, что позволяет предположить его роль в регуляции пищевого поведения [15, 67, 71]. Это подтверждается реакцией на внутривенное введение грелина человеку — отмечаются повышение аппетита и стимуляция потребления пищи [71]. Кроме того, у пациентов с ожирением в отличие от худых выявлен ночной подъем уровня грелина, превышающий пики, ассоциированные с приемом пищи [73], что косвенно объясняет повышенный аппетит в позднее вечернее и ночное время.
Уровни грелина натощак и постпрандиально не претерпевают изменений после краткосрочного ограничения калорийности в отличие от значительного снижения уровня лептина [20]. Содержание грелина повышается лишь после снижения массы тела на фоне длительной диеты. Этим объясняется выраженное снижение массы тела у пациентов после резекции желудка по сравнению с лицами, соблюдающими строгую диету: после хирургического вмешательства уровень циркулирующего грелина снижается до неопределяемых значений, в то время как высокий уровень грелина на фоне строгой диеты приводит к повышению чувства голода и снижению липолиза [16].
Влияние на углеводный обмен. Влияние грелина на обмен глюкозы и уровень инсулина неоднозначно. С одной стороны, показано, что он стимулирует секрецию инсулина у животных как in vitro [19], так и in vivo [1], с другой — продемонстрировано его ингибирующее влияние на уровень инсулина, предварительно стимулированного глюкозой [21].
Некоторые авторы предполагают обратную зависимость. Уровень грелина реагирует на изменения энергетического баланса. Это позволяет предположить, что постпрандиальное повышение уровня инсулина способствует снижению содержания грелина [2, 53]. Интересно, что уровень грелина ниже у больных с инсулинорезистентностью, чем у пациентов с сопоставимым индексом массы тела (ИМТ) и нормальной чувствительностью к инсулину [44]. Исследования показывают, что, возможно, лептин подавляет секрецию грелина [5], так как у лиц с повышенной массой тела уровень лептина повышен, а секреция грелина снижена, а действия этих двух гормонов прямо противоположны.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы СГР были обнаружены в различных кардиоваскулярных тканях человека; с наибольшей плотностью они локализованы в желудочках, предсердиях, аорте, коронарных артериях, каротидных синусах [57]. Недавние работы свидетельствуют о разнообразном влиянии грелина и его аналогов на сердечно-сосудистую систему путем активации специфических миокардиальных рецепторов, не связанных с ГР: повышение сократимости, вазодилатация [54], увеличение ударного объема и сердечного выброса на фоне снижения периферической резистентности, что сопровождается уменьшением зоны некроза и улучшением реперфузии в условиях экспериментального инфаркта миокарда у гипофиз- эктомированных грызунов [10, 41]. У человека эти эффекты сопровождаются снижением артериального давления при неизмененных показателях сердечного ритма и гемодинамики малого круга кровообращения [56]. Помимо гипотензивного эффекта, не зависящего от оси ГР—ИРФ-1 и системы оксида азота, грелин незначительно повышает уровень адреналина и не влияет на норадреналин. Патофизиологические основы этого феномена остаются неизвестными [55].
Влияние на пищеварительную систему. Сведения о действии грелина на желудочно-кишечный тракт противоречивы. Большинство экспериментальных работ свидетельствует о его стимулирующем влиянии на желудочную секрецию и перистальтику [18, 42], однако в одном из последних исследований, наоборот, был продемонстрирован центральный ингибирующий эффект грелина на секрецию [61].
Попытки теоретического объяснения данных противоречий также неоднозначны: предполагается, что влияние грелина, по крайней мерне частично, обусловлено его стимулирующим действием на холинергическую нервную систему [42], однако, как продемонстрировано в одной из работ, холинергическая блокада у человека при применении пирензепина не влияет на активность грелина [7].
Влияние на пролиферацию опухолевых клеток. Рецепторы СГР выявлены в опухолевых тканях щитовидной железы [34], молочных желез [9], легких [23], простаты [32], печени [52] и др., при этом, например, в паренхиме молочной железы в норме они отсутствуют.
Результаты опытов по изучению влияния грелина и его аналогов на клеточную пролиферацию противоречивы. Грелин и другие СГР ингибируют пролиферацию клеток опухолей щитовидной железы [34], эстрогензависимых и эстрогеннезависи- мых форм рака молочной железы [9].Наряду с этим грелининдуцированная клеточная пролиферация была выявлена в опухолевых клетках печени, простаты. Представляет интерес тот факт, что в ингибирующем влиянии участвуют как ацилированные, так и неацилированные молекулы грелина, что демонстрирует биологическую активность неацили- рованной формы и предполагает существование других типов рецепторов, отличных от 1а, объясняющее противоречивость результатов современных исследований [51].
Сложности изучения
Измерение уровня грелина связано со значительными проблемами, что заставляет осторожно относиться к интерпретации тех или иных результатов.
На момент написания данного обзора большинство опубликованных работ посвящено изучению грелина, секретируемого желудком, так как уровни грелина, вырабатываемые другими органами и тканями, ничтожно малы.
В идеале метод определения грелина должен быть чувствительным и специфичным, базирующимся на использовании 2 моноклональных антител, распознающих остаток каприловой кислоты и С-конец 28-аминокислотного пептида. Существующие на данный момент методы, базирующиеся на одном из двух принципов, либо позволяют определить общий уровень грелина, либо имеют перекрестные реакции с другими ацилированными молекулами [69].
Кроме того, существуют противоречивые данные о стабильности грелина и ее зависимости от внешних факторов, таких как длительность хранения, температура, заморозка, кислотность среды и т. п. [69].
Этим обусловлено преимущественное изучение общего грелина, а не только активного ацилированного, что объясняет расхождение результатов различных исследовательских групп, зависящих от используемой антисыворотки.
Клиническое значение
Среди перечисленных выше эффектов грелина наиболее интерсным для эндокринолога является влияние на регуляцию секреции ГР и энергетического баланса. Гены грелина и его рецептора являются кандидатами для объяснения различных синдромов с сочетанием низкой массы тела и низкорослости или, наоборот, высокорослое™ и ожирения. Влияние грелина на углеводный обмен делает перспективным его изучение у больных сахарным диабетом. Однако при изучении биологических моделей с отсутствием грелина не выявляли нарушений пищевого поведения, массы тела или роста [62], а при отсутствии СГР-рецепторов отмечается нормальное пищевое поведение при сниженных значениях ИРФ-1 и низкой массе тела [63].
Особенно интересно изучение грелина у пациентов с синдромом Прадера—Вилли (СПВ), который характеризуется выраженной гиперфагией с раннего детства, ожирением, задержкой умственного развития, низкорослостью в сочетании с гипогонадизмом, нарушением сна и терморегуляции. В отличие от пациентов с конституциональным ожирением с низкими значениями грелина, соответствующими их ИМТ, больные с СПВ имеют высокие уровни грелина. Вероятно, этим объясняется повышенный аппетит пациентов. Высокие значения грелина, возможно, обусловлены нечувствительностью рецепторов или недостаточным их количеством, что способствует развитию недостаточности ГР, клинически проявляющейся низкорослостью. Причины высокого уровня грелина при СПВ остаются неизвестными. Участок хромосомы 15ql 1—13, ответственный за этот синдром, не объясняет данной симптоматики. Ни грелин, ни его рецептор не относятся к этому участку. Возможно, дальнейшее изучение данного феномена поможет объяснить патогенез ожирения при СПВ [26].
Интересно, что вопреки теоретическим ожиданиям пациенты с краниофарингиомами имеют низкие значения грелина, соответствующие их ИМТ, как и пациенты с конституциональным ожирением [26].
Перспективы применения
Так как грелин и его аналоги дают стимулирующий эффект на гипоталамо-гипофизарные гормоны, возможно их применение в диагностике при гипопитуитаризме. Так, эффективность одного из препаратов — гексарелина — была изучена по сравнению с инсулиновыми тестами в группе пациентов с гипопитуитаризмом. Оказалось, что его применение для диагностики вторичного гипокорти- цизма нецелесообразно, так как уровень кортизола не достигал значений, позволяющих делать какие- либо выводы о секреции АКТГ. Полученные в том же тесте стимулированные уровни ГР показали возможность применения гексарелина, но требуется разработка новых нормативов [36].
Дальнейшие исследования показали, что комбинация СГР с ГР—РГ является наиболее мощным стимулом для высвобождения ГР, что позволяет использовать эту смесь для проведения тестов. Правила проведения и нормативы дял определения дефицита ГР у взрослых уже разработаны [59].
Учитывая широкий спектр действия грелина, считаются перспективными поиск и применение его селективных антагонистов и агонистов. Например, один из новых СГР в опытах in vivo полностью блокирует влияние грелина на секрецию ГР, но в отличие от действия на секрецию ГР он повышает аппетит и массу тела, т. е. действует как агонист рецептора СГР [28].
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные подтверждают целесообразность дальнейшего изучения биологических эффектов грелина, что позволит внедрить новые методы диагностики и лечения в клиническую практику.