Гордокс или апротекс что лучше
Гордокс® (Aprotinin)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Раствор для инъекций, 100000 КИЕ, 10 мл
Состав
10 мл раствора содержит
активное вещество – апротинин, раствор концентрированный, 100 000 КИЕ,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Гемостатики. Ингибиторы протеинолиза. Апротинин
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позднее, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:
2 миллиона КИЕ в качестве первичной дозы внутривенно; 2 миллиона КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕ в час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕ до 2 миллионов КИЕ имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.
В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл в минуту.
Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.
Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.
В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.
Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.
Метаболизм, элиминация и экскреция
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.
Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.
Фармакодинамика
Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
Показания к применению
Апротинин показан для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не сопровождающегося другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).
Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения.
Способ применения и дозы
Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозировку.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 миллионов КИЕ путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20 – 30 минут. Следующие 1 – 2 миллиона КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 миллионов КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.
Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.
Гордокс® можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациенты с нарушением функции почек: согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.
Применение в педиатрии: грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.
Применение у пожилых пациентов: в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.
Побочные действия
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.
Аллергические или анафилактические реакции, затрагивающие отдельные системы органов, проявляются в следующих формах:
— сердечно-сосудистая система: гипотензия
— пищеварительная система: тошнота
— дыхательная система: астма (бронхоспазм)
— кожа и ее придатки: зуд, крапивница, сыпь
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.
Гордокс ® (Gordox ® ) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Гордокс ®
Раствор для в/в введения бесцветный или слегка окрашенный.
| 1 мл | 1 амп. | |
| апротинин | 10 000 КИЕ | 100 000 КИЕ |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.
Фармакологическое действие
Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
Фармакокинетика
После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T 1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T 1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.
80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.
V d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм и выведение
Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.
Показания препарата Гордокс ®
Режим дозирования
До назначения препарата Гордокс ® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).
Гордокс ® вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс ® следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.
Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.
Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Применение препарата Гордокс ® противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочное действие
У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до Со стороны иммунной системы
Анафилактические/анафилактоидные реакции
Коагулопатии*
Тромбоз / окклюзия коронарных артерий
Инфаркт миокарда
Перикардиальный выпот
Тромбозы
Острая почечная недостаточность
Тубулярный некроз
Тромбофлебит / флебит в месте инфузии
* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.
Противопоказания к применению
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или «фибриновыми герметиками» в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.
С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследования по применению препарата Гордокс ® у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Гордокс ® в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.
Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс ® у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс ® каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс ® противопоказано.
Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс ® следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.
Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.
Апротинин не является заменителем гепарина.
Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.
Гордокс ® содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Данные о влиянии препарата Гордокс ® на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.
Антидота к препарату не существует.
Лекарственное взаимодействие
Гордокс ® не следует смешивать с другими препаратами.
При одновременном применении препарата Гордокс ® со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.
Гордокс ® совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Хронический панкреатит: диагностика и лечение
Хронический панкреатит — это группа заболеваний, для которых характерны различные этиологические факторы, наличие в поджелудочной железе очаговых некрозов на фоне сегментарного фиброза с развитием функциональной недостаточности различной степени выраженно
Хронический панкреатит — это группа заболеваний (вариантов хронического панкреатита), для которых характерны различные этиологические факторы, наличие в поджелудочной железе очаговых некрозов на фоне сегментарного фиброза с развитием функциональной недостаточности различной степени выраженности [1]. Прогрессирование хронического панкреатита приводит к появлению и развитию атрофии железистой ткани, фиброзу и замещению соединительной тканью клеточных элементов паренхимы поджелудочной железы. В литературе последних лет представлены публикации, в которых приводятся мнения некоторых исследователей о стадиях течения (прогрессирования) хронического панкреатита. Согласно одной из них [6], выделяются начальный период заболевания, стадия внешнесекреторной (экзокринной) недостаточности поджелудочной железы и осложненный вариант течения хронического панкреатита — опухоли этого органа; однако, по-видимому, возможны и другие варианты течения хронического панкреатита.
Клинические проявления хронического панкреатита
Анализ медицинских документов больных, направляемых из амбулаторно-поликлинических учреждений в стационар для дальнейшего обследования и лечения с предварительным диагнозом «панкреатит» («обострение хронического панкреатита»), и историй болезни больных, которым в результате проведенного обследования в качестве основного был поставлен диагноз «обострение хронического панкреатита», показал, что нередко оба диагноза не соответствуют истине. Установлено, что в одних случаях данных, свидетельствующих о наличии хронического панкреатита, вообще не было, а в других — речь шла о хроническом панкреатите в стадии ремиссии. Обратиться к врачу за медицинской помощью, как показало обследование, пациентов вынудили обострение язвенной болезни, обострение хронического гастрита, рефлюкс-эзофагита или других заболеваний, изучению сочетания которых с хроническим панкреатитом посвящены лишь единичные исследования [2, 11].
Анализ историй болезни пациентов с заболеваниями поджелудочной железы показал, что и сегодня, несмотря на появление новых методов диагностики, тщательное выяснение жалоб больных и анамнеза заболевания, а также физикальное обследование остаются важнейшей частью первоначального обследования. От них в значительной степени зависит выбор наиболее важных для конкретного больного лабораторно-инструментальных методов, позволяющих выявить или исключить хронический панкреатит, а также возможные основные или сопутствующие заболевания.
Основные симптомы обострения хронического панкреатита: более или менее выраженные (иногда интенсивные) приступы болей, локализующиеся наиболее часто в левом подреберье и/или в эпигастральной области, связанные или нет с приемом пищи, нередко возникающие после еды; различные диспепсические расстройства, включая метеоризм, появление мальабсорбции с возникновением стеатореи и с последующим уменьшением массы тела (не всегда различные симптомы, в том числе частота их появления и интенсивность, рассматриваемые в качестве возможных признаков хронического панкреатита, сочетаются друг с другом).
При осмотре больных хроническим панкреатитом (в период обострения) у части из них можно выявить обложенность языка беловатым налетом, снижение массы тела и тургора кожи, а также признаки гиповитаминоза («заеды» в области угла рта, сухость и шелушение кожи, ломкость волос, ногтей и т. д.), «рубиновые капельки» на коже груди и живота [5]. Возможно появление на коже груди, живота и спины красноватых пятен, остающихся при надавливании. При пальпации живота отмечается болезненность в подложечной области и левом подреберье, в том числе и в области проекции поджелудочной железы. У многих больных (в период обострения) удается выявить положительный симптом Мейо–Робсона (болезненность в области левого реберно-позвоночного угла), симптом Грея–Тернера (подкожные кровоизлияния на боковых поверхностях живота цианоз в области боковых поверхностей живота, или вокруг пупка — симптом Куллена), симптом Воскресенского (пальпируется плотноватое болезненное образование, расположенное в области поджелудочной железы, возникающее за счет отека ее и окружающих тканей, закрывающее пульсирующую аорту; по мере исчезновения отека поджелудочной железы на фоне адекватного лечения больных пульсация аорты появляется вновь), симптом Грота (атрофия подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки, слева от пупка в проекции поджелудочной железы), симптом Грюнвальда (экхимозы и петехии вокруг пупка и в ягодичных областях как следствие поражения периферических сосудов), симптом Кача (нарушение мышечной защиты, что обычно заметно при пальпации живота), реже — болезненность в точке Дежардена и/или в точке Шафара.
При обострении хронического панкреатита возможно также появление болезненных при пальпации узелков, по внешнему виду похожих на эритему, что связано с подкожным поражением клетчатки на ногах, а также возникновением тромбоза верхней брыжеечной, селезеночной и воротной вен. Появление жировых некрозов может привести впоследствии к травматизации протоков поджелудочной железы с появлением в этих участках псевдокист поджелудочной железы. Нередко лишь при увеличении последних в размерах возможно появление клинической симптоматики (чаще всего болей в верхней половине живота).
При прогрессировании хронического панкреатита, кроме симптомов внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, возможно также развитие внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы с клиническими проявлениями, считающимися характерными для диабета.
Диагностика. В принципе для диагностики обострений хронического панкреатита, в том числе и возможных осложнений этого заболевания, обычно рекомендуется использовать также следующие методы:
Невольно возникает вопрос о доступности некоторых из этих методов. Вполне понятно, что ряд указанных выше обследований может быть проведен (ввиду различных причин) лишь в условиях специализированных стационаров. Однако всегда ли нужно использовать все вышеперечисленные методики, когда возникает подозрение на обострение хронического панкреатита (в том числе и с целью исключения или выявления хронического панкреатита в стадии ремиссии) и его осложнений? Очевидно, что на практике необходимо использовать прежде всего те методы, которые доступны в конкретном медицинском учреждении. В сомнительных случаях следует направлять больных в специализированные стационары.
Основные клинические симптомы, считающиеся характерными для внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: различные диспепсические расстройства, включая метеоризм, боли, возникающие чаще в верхней половине живота, снижение массы веса, стеаторея. При оценке уровня амилазы необходимо учитывать, что уровень амилазы повышается в начале обострения хронического панкреатита, достигая максимума к концу первых суток, на 2–4-е сутки уровень амилазы снижается, на 4–5-е — нормализуется. (Возможен «перекрест» уровней амилазы и липазы — снижение первого при нарастании второго.) В отличие от уровня амилазы уровень липазы чаще возрастает с конца 4–5-х суток и остается повышенным около 10–13 дней, затем снижается.
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, как известно, возникает и прогрессирует вследствие нарушения гидролиза белков, жиров и углеводов ферментами поджелудочной железы в просвете двенадцатиперстной кишки. Поэтому очень важно своевременно оценивать внешний вид кала, его консистенцию, окраску и объем. Нередко о первых признаках появления внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы можно судить лишь на основании данных микроскопического исследования кала больных. При наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы в кале больных можно выявить признаки нарушения переваривания (стеаторея, креаторея, амилорея).
Известно, что стеаторея (появление в кале значительного количества непереваренных триглицеридов вследствие недостаточного поступления в двенадцатиперстную кишку липазы) возникает, когда секреция панкреатической липазы ниже 10% по сравнению с нормой. Однако у части больных появление клинических симптомов возможно и при значительно меньшем уровне секреции липазы (15–20%), что в значительной степени зависит от состава пищи, его объема и других факторов, в том числе и от лечения некоторыми медикаментозными препаратами, а также от наличия у некоторых больных «внепанкреатического» заболевания. При этом отмечается увеличение объема кала, последний становится мягким («жидковатым»); из-за появления жировых «включений» кал приобретает белесовато-белую окраску (иногда становится «блестящим»). При спуске кала водой на дне унитаза остается «жирное» пятно.
Креаторея (появление в кале значительного количества непереваренных мышечных волокон, т. е. белков) возможна при недостаточном поступлении в двенадцатиперстную кишку различных протеаз (прежде всего трипсина и хемотрипсина).
Появление крахмала в кале больных, обусловленное нарушением его гидролиза, отмечается при дефиците амилазы поджелудочной железы, что обычно рассматривается в качестве типичного признака амилореи.
Одним из доступных, эффективных, не обременительных для больных методов обследования в настоящее время считается УЗИ. О наличии хронического панкреатита, по данным УЗИ, обычно судят при выявлении неоднородности паренхимы поджелудочной железы, диффузном повышении эхогенности, нечеткости и неровности контуров этого органа.
При проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что, в отличие от хронического панкреатита, острый панкреатит чаще всего имеет умеренное, непрогрессирующее течение (после устранения острого «приступа»). Возникновение внешнесекреторной и/или внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы возможно в 10–15% случаев при тяжелом остром некротическом панкреатите [8]. Необходимо также помнить, что наиболее частые причины развития острого панкреатита — заболевания желчных протоков (38%) и злоупотребление алкоголем [12, 17].
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы может появиться не только у больных хроническим панкреатитом (наиболее часто) и муковисцидозом (кистозным фиброзом), но и после резекции желудка по поводу рака и резекции поджелудочной железы по поводу стойкой гиперинсулинемической гипогликемии новорожденных, при воспалительных заболеваниях кишечника, при целиакии (глютеновой энтеропатии, спру), сахарном диабете, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), синдроме Шегрена, недостаточности энтерокиназы, при так называемом синдроме «избыточного бактериального роста в тонкой кишке», при различных заболеваниях, в результате которых возникает блокада протоков панкреатодуоденальной зоны конкрементами, а также нарушениях, появляющихся после гастрэктомии, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики.
Наблюдения показывают, что речь может идти и о других заболеваниях, выходящих на первый план, ухудшающих состояние и сокращающих сроки жизни больных. Своевременное выявление этих заболеваний и адекватное лечение имеют немаловажное значение. Известны случаи, когда за медицинской помощью обращаются больные, у которых хронический панкреатит находится в стадии ремиссии, в то время как ухудшение их состояния в тот или иной период может быть обусловлено другим заболеванием, что необходимо также учитывать при обследовании.
Терапия хронического панкреатита. Лечение больных хроническим панкреатитом в значительной степени зависит от выраженности его обострения (в том числе и от наличия или отсутствия различных осложнений), проявляющегося различной, более или менее выраженной симптоматикой в болевом, диспепсическом, гипогликемическом, так называемых «метаболическом» и/или «желтушном» вариантах. Нередко достаточно точно определить тот или иной клинический вариант не удается.
Основной подход к лечению больных хроническим панкреатитом с целью улучшения их состояния предполагает проведение, если в этом есть необходимость, следующих лечебных мероприятий:
Появление осложнений хронического панкреатита в значительной степени определяет, по мере прогрессирования болезни, и нередко существенно изменяет (усиливает) клинические проявления хронического панкреатита.
При выраженном обострении хронического панкреатита, как известно, в первые 2–3 дня больным рекомендуется воздерживаться от приема пищи, принимать гидрокарбонатно-хлоридные воды (боржоми и некоторые другие) по 200–250 мл до 5–7 раз в день (с целью ингибирования сокоотделения поджелудочной железой). В дальнейшем целесообразно в лечении больных использовать диету, разработанную для 5П стола. В случае необходимости в лечении больных применяются средства, предназначенные для энтерального и парентерального питания. Лишь при выраженном гастро- и дуоденостазе через тонкий резиновый зонд проводится непрерывная аспирация содержимого желудка. По мере улучшения состояния рацион больных постепенно расширяется (до 4–5 раз в сутки), прежде всего увеличивается количество белков. Больным не рекомендуется употреблять жирную и острую пищу, кислые сорта яблок и фруктовых соков, алкогольные и газированные напитки, а также продукты, способствующие или усиливающие явление метеоризма.
В принципе в лечении больных хроническим панкреатитом, в зависимости от их состояния, используются различные лекарственные средства: уменьшающие секрецию поджелудочной железы, чаще всего антацидные препараты (фосфалюгель, маалокс, алмагель и др.); антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (зантак, квамател, гастросидин и др.); ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол и др.); холинолитики (гастроцепин, атропин, платифиллин и др.); ферментные препараты (при обострении хронического панкреатита), при отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы — панцитрат 20 000 или креон 25 000 по одной капсуле через каждые 3 ч или по 2 капсулы 4 раза в день в период голодания (в первые 3 дня) и по одной капсуле в начале и в конце приема пищи после возобновления приема пищи. В эквивалентных дозировках могут применяться и другие ферментные препараты, не содержащие в своем составе желчные кислоты [3]: сандостатин и др.; средства, подавляющие активность панкреатических ферментов (контрикал, гордокс, трасилол и др.); спазмолитические препараты (но-шпа, бускопан и др.), прокинетики (мотилиум, церукал и др.), обезболивающие средства (баралгин, нестероидные противовоспалительные препараты и др.), антибиотики, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, 5–10% раствор глюкозы и др.) и др.
Ферментные препараты широко используются в лечении больных хроническим панкреатитом с целью торможения секреции поджелудочной железы по принципу так называемой «обратной связи» — повышенная концентрация ферментных (энзимных) препаратов (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстной кишке и других отделах тонкого кишечника ведет к снижению выделения холецистокинина, которому в последнее время отводится значительная роль в стимуляции внешнесекреторной функции поджелудочной железы (продукции ферментов). Замечено, что использование ферментных препаратов в лечении больных хроническим панкреатитом у части из них дает возможность уменьшить частоту возникновения и интенсивность болевого синдрома [15]: ингибирование (торможение) секреторной функции поджелудочной железы позволяет снизить внутрипротоковое давление и соответственно уменьшить интенсивность болевого синдрома. Использование ферментов поджелудочной железы до настоящего времени остается основным методом устранения и мальабсорбции.
Для лечения больных с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы разработан ряд медикаментозных препаратов, среди которых значительное место отводится ферментным (для проведения заместительной терапии), содержащим значительное количество липазы (до 30 000 ЕД на однократный прием пищи с целью улучшения прежде всего всасывания жиров). Они покрыты специальной оболочкой (внутри которой находятся небольшие по размерам микротаблетки или гранулы), предохраняющей ферменты, прежде всего липазу и трипсин, от разрушения желудочным соком. Эта оболочка быстро разрушается в двенадцатиперстной кишке, а в начальном отделе тощей кишки происходит быстрое «освобождение» ферментов и активация их в щелочной среде. Для этих ферментных препаратов характерно отсутствие желчных кислот, которые способны усиливать секрецию поджелудочной железы и даже могут способствовать появлению диареи.
Заместительная терапия показана при выделении с калом более 1,5 г жира в сутки, а также при наличии стеатореи у больных с диспепсическими проявлениями (поносами) и/или с потерей (снижением) массы тела. При лечении больных с резко выраженной стеатореей (обильный «блестящий» кал) начальная (разовая) доза липазы должна быть не менее 6000 ЕД, при необходимости ее увеличивают до 30 000 ЕД в сутки [3].
В последнее время наиболее часто в лечении больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы в России используются панцитрат и креон.
В принципе доза ферментного препарата определяется с учетом степени выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, нозологической формы заболевания. Суточная доза ферментного препарата для взрослых больных чаще всего составляет в среднем от 30 000 до 150 000 ЕД. Однако при полной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы доза ферментного препарата увеличивается в зависимости от суточной потребности, что в определенной степени зависит и от массы тела больного. Продолжительность лечения ферментными препаратами определяется лечащим врачом и зависит от состояния больных. Некоторые исследователи [10, 12, 13] рекомендуют назначать ферментные препараты курсом на 2–3 мес с последующим проведением поддерживающей терапии еще в течение 1–2 мес до полного исчезновения симптомов. Очевидно, что для повышения эффективности ферментных препаратов больным целесообразно рекомендовать принимать и препараты, ингибирующие кислотообразование в желудке (см. ниже).
К сожалению, 5–10% больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы не реагируют или слабо реагируют на лечение ферментными препаратами [7]. Известно, что при обострении хронического панкреатита возможно более или менее выраженное снижение продукции бикарбонатов, следствием которого является нарушение «защелачивания» в двенадцатиперстной кишке. Именно поэтому в лечении больных со внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы используются антацидные препараты (алмагель, фосфалюгель, маалокс, гастал, гелусил лак) для нейтрализации кислоты, выделенной обкладочными клетками слизистой оболочки в полость желудка, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) и ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) в терапевтических дозировках для ингибирования соляной кислоты (предупреждение инактивации ферментов в двенадцатиперстной кишке). Назначение этих препаратов позволяет повысить эффективность ферментной терапии, в том числе и усилить действие липазы. Снижение желудочной кислотности увеличивает процент жиров, находящихся в эмульгированном состоянии и становящихся более доступными для воздействия липазы.
При решении вопроса о целесообразности/нецелесообразности использования антацидных препаратов в лечении больных, страдающих внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, необходимо учитывать следующий факт: антацидные комбинированные средства, содержащие в своем составе магний или кальций, уменьшают эффективность действия ферментных препаратов.
С целью компенсации так называемой «питательной» недостаточности целесообразно использовать среднецепочечные триглицериды, в частности трикарбон, а также витамины группы В и жирорастворимые витамины А, D, E, K.
Для лечения недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы многие врачи продолжают применять и панкреатин. Стандартное лечение панкреатином в дозе до 8 таблеток, принимаемых во время еды, позволяет остановить азоторею и уменьшить (но не полностью прекратить) стеаторею [16]. У большей части больных при такой терапии достигается вполне удовлетворительное состояние питания и относительно асимптомное «течение» внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. В подобных случаях дополнительное включение в лечение больных антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (зантак, квамател, гастросидин) или ингибиторов протонного насоса (к стандартному лечению панкреатином) у большинства больных быстро устраняет (значительно снижает) стеаторею и облегчает мучительную диарею. Аналогичных результатов позволяет достичь использование в лечении больных гидрокарбонатов.
Следует отметить, что при прогрессировании хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы постепенно может развиться и внутрисекреторная недостаточность поджелудочной железы. Такие факторы, как нарушение питания, включая белковую недостаточность, вызывающие непосредственно прямое или косвенное повреждающее действие на поджелудочную железу, могут поражать и эндокринную часть этого органа [9]. Это объясняется тем, что внешнесекреторная и внутрисекреторная части поджелудочной железы тесно связаны и влияют друг на друга в процессе жизнедеятельности органа в целом.
В терапии эндокринных нарушений, возникающих у части больных хроническим панкреатитом, необходимо учитывать вероятность возникновения гипогликемии и «калорийной» недостаточности, что свидетельствует о нецелесообразности ограничения в рационе больных количества углеводов. Необходимо также помнить, что употребление алкогольных напитков повышает вероятность развития гипогликемии — это следует учитывать при подборе дозировок инсулина.
Ю. В. Васильев, доктор медицинских наук, профессор
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.