Гиперурикозурия что это такое симптомы у женщин
Что происходит с организмом при избытке мочевой ксилоты
Наверное, вы много раз слышали о гиперурикемии — избыток мочевой кислоты в крови. Но знаете ли вы, о чем конкретно идет речь? Почему возникает такое состояние? И как это угрожает здоровью?
Повышенный уровень мочевой кислоты: причины, симптомы и лечение
Мочевая кислота — это вещество, которое наше тело производит в результате собственного метаболизма. Хотя ее небольшая часть образуется в процессе разложения пурина, типа белка, присутствующего в пище, которую мы потребляем. Чем больше белков мы получаем, тем больше мочевой кислоты вырабатывает организм. Обычно мочевая кислота не вызывает никаких проблем со здоровьем, если она функционально выводится почками. Проблема возникает, когда ее уровень повышается. То есть, когда организм вырабатывает слишком много МК или не выводит ее должным образом.
В таком случае, образуются твердые кристаллы, которые оседают на суставах, вызывая сильную боль.
Основные причины повышенного содержания МК:
Кроме этого, существует несколько факторов риска, которые повышают вероятность заболевания:
Высокое содержание МК может и не вызвать симптомов. Хотя одним из основных последствий этой проблемы является появление подагры, из-за накопления кристаллов кислоты они откладываются в суставах.
Другие симптомы:
Лечение направлено на доведение мочевой кислоты до нормального уровня. Оно основано на диете: минимизации или исключении продуктов с высоким содержанием пурина и потреблении большого количества воды с низким содержанием минералов. Чтобы облегчить боль, вызванную воспалением суставов, можно принимать ибупрофен или противовоспалительные средства, не содержащие стероидов. Врачи часто назначают препараты, которые блокируют всасывание уратов.
Что касается профилактики подагры, то тут применяются ингибиторы ксантиноксидазы. Хотя их не рекомендуется использовать только при возникновении боли в суставах, поскольку состояние может ухудшиться. Очень важно соблюдать диету, чтобы снизить уровень МК.
Вот некоторые из продуктов, на которые нужно обратить внимание:
• Артишок • Лук • Сельдерей • Тыква • Морковь • Хлопья • Яблоки • Клубника • Цитрусовые • Черника • Курица • Яйца • Вода с низкой минерализацией
А это продукты, которые под запретом:
Чтобы избежать повышения уровня МК, нужно следовать некоторым советам:
Эта статья несет информационный характер. Не занимайтесь самолечением и любые советы обсуждайте с врачом.
Гиперурикозурия и мочесолевой диатез
У больных с гиперурикозурией первичным этапом лечения является ограничение в питании. Если этого будет недостаточно, может быть рассмотрено фармакологическое вмешательство с аллопуринолом, особенно у пациентов с первичной подагрой.
Патофизиология
Растворимость мочевой кислоты в моче зависит от ее концентрации и рН мочи. Существуют три механизма ответственные за образование уратных камней:
Причины возникновения
Гиперурикозуричный кальциевый нефролитиаз характеризуется наличием камней оксалата кальция или фосфата кальция у лиц с гиперурикозуриєй. Гиперурикозурия чаще всего является следствием потребления продуктов богатых на пурины. Однако, гиперурикозурия может быть связана и с избыточным выделением мочевой кислоты (30% пациентов). В отличие от камней, состоящих из кальция, камни мочевой кислоты образуются в кислой среде с рН мочи ниже 5,5.
Кислая рН мочи может быть следствием:
Гиперурикозурия может развиться вследствие:
Уменьшение объема мочи может быть результатом:
Эпидемиология
Гиперурикозуричный кальциевый нефролитиаз и мочесолевой диатез обычно проявляются у лиц среднего возраста. Почечные камни мочевой кислоты составляют 5-10% случаев мочекаменной болезни. У 15-20% пациентов с кальциевыми камнями наблюдается гиперурикозурия. У 20% больных подагрой развивается мочекаменная болезнь.
Прогноз
Прогноз при наследственной и генетической форме зависят от первичного заболевания и сопутствующих нарушений. При надлежащей диагностике и лечении большинство пациентов имеют минимальную продолжительность заболевания, а в хронической фазе рецидивы обструкции и инфекции мочевых путей редко приводят к потере функции почек.
Нелеченные мочевые камни могут привести к мочевой обструкции (закупорки) мочевых путей с развитием инфекции. В тяжелых случаях это может привести к опасному для жизни уросепсису.
Клиническая картина
Гиперурикозурия, которая приводит к образованию камня, может проявляться как болью, желудочно-кишечными признаками и симптомами, так и мочевыми признаками и симптомами.
Боль при болезни с другими типами конкрементов у пациентов с камнями мочевой кислоты может развиваться почечная колика. Типичный приступ развивается внезапно, часто ночью. Боль возникает внезапно и не проходит в состоянии покоя или при смене положения. Иногда боль развивается постепенно и имеет ноющий характер в поясничной или подвздошной области.
Сила боли не связана, а часто и обратно пропорциональна размеру камня.
Желудочно-кишечные проявления
Тошнота и рвота часто связаны с мочекаменной болезнью. Пациенты часто жалуются на диарею или запор.
Проявления со стороны мочевой системы
Больные мочекаменной болезнью часто жалуются на дизурию: частое и/или императивное (такое, которое нельзя отсрочить) мочеиспускания. У 85% пациентов наблюдается либо макро- либо микрогематурия (кровь в моче).
Диагностика
Наличие подагры или поражения суставов в анамнезе помогает заподозрить заболевание.
Лабораторные исследования
Лабораторная оценка должна включать общий анализ мочи, определение рН мочи в течение суток и, иногда, бактериологическое исследование мочи. Также выполняют биохимическое исследование крови: кальций, фосфор, калий, натрий, креатинин, мочевая кислота и уровень паратиреоидного гормона.
Часто необходимо проведение исследования на транспорт солей, которое позволяет определить метаболические нарушения, которые являются причиной образования конкрементов.
Визуализирующие исследования
Все пациенты с подозрением на наличие мочевого камня должны пройти ультразвуковое исследование, которое является “золотым стандартом” диагностики мочекаменной болезни. Также иногда выполняют рентгенологические исследования с контрастом или без. Вместе с этим, эти методы дают возможность выявить рентегнконтрастные камни или требуют применения специального контраста, который может негативно повлиять на функцию крови.
Лечение
Медицинская помощь
В остром периоде, главным является симптоматическое лечение направлено на поддержание нормоволемичного статуса и обезболивания.
В дальнейшем проводят повышение рН мочи с адекватной гидратацией для обеспечения диуреза 203 л/сутки. Также применяют препараты, уменьшающие образование мочевой кислоты и снижают ее концентрацию в крови. Известно много случаев растворения даже больших коралоподобных камней вследствие такого лечения.
Диета
Диета является обязательным компонентом лечения. Рекомендовано потребление большого количества жидкости, низким уровнем потребления натрия и умеренным потребление белка. Низкое потребление натрия снижает экскрецию натрия с мочой, что снижает содержание мононатриевых уратов, которые являются катализаторами гиперурикозуричного кальциевого нефролитиаза. Кроме того, снижение потребления натрия уменьшает экскрецию натрия с мочой, что снижает экскрецию кальция.
Активность
Люди с малоподвижным образом жизни или сидячей офисной работой, имеют повышенный риск развития желчных камней; поэтому регулярные физические упражнения могут быть полезными для всех, кто попадает в группу риска. Физическая активность може способствовать прохождению камня при острой почечной колики.
Подагра, гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания. Подходы к фармакотерапии
Рассмотрены подходы к ведению пациентов с подагрой или гиперурикемией, показана необходимость скрининга и коррекции пуринового, липидного и углеводного обменов, а также мероприятий, направленных на предотвращение кардиоваскулярных осложнений.
Approaches to conducting patients with gout or hyperuricemy were considered, the necessity of screening and correction of purine, lipid and hydrocarbon metabolism was indicated, as well as the measures directed to prevention of cardiovascular complications.
Подагра — системное тофусное заболевание, включающее рецидивирующий артрит периферических суставов вследствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой (МК) у лиц с гиперурикемией (ГУ) и отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях. Болезнь обусловлена внешними средовыми и/или генетическими факторами.
Бессимптомная ГУ представляет состояние при повышенной концентрации МК (> 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л)) без суставного синдрома и может длиться годами и выявляться случайно при обследовании. Причиной ГУ в 10% является избыточное образование МК, в 90% — нарушенное ее выведение [1, 2].
Соль МК — кристаллы МУН, первично осаждаются в тканях с более низкой температурой и слабой васкуляризацией (сухожилия, связки, отдаленные периферические участки суставов) или без васкуляризации (хрящи ушной раковины). Формирование и отложение кристаллов МУН in vivo зависит не только от концентрации МК, pH и температуры, но также регулируется концентрацией хлорида натрия и присутствием некоторых компонентов соединительной ткани, вероятно фрагментов протеогликанов [3, 4].
О распространенности ГУ в российской популяции пациентов с артериальной гипертонией (АГ), протекающей на фоне метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета, позволяют судить результаты наблюдательной программы, которая проводилась в 2017 г. с участием 880 врачей в 395 лечебно-профилактических учреждениях. В программу было включено 9617 пациентов (возраст 30–80 лет, 4176 (43,42%) мужчин, 5441 (56,58%) женщина).
В результате проведенного анализа данных ГУ выявлена у 37% мужчин и 63% женщин. Повышенный уровень МК, ассоциированной с МС, преимущественно у пациентов пожилого возраста (60–69 лет) с АГ, сахарным диабетом и суставным синдромом. Индекс массы тела у мужчин составил в среднем 29,44 и у женщин — 30,16, что в обоих случаях превышает норму. Среди пациентов с ГУ и сопутствующей АГ в 70,51% отмечался суставной синдром, в 49,9% — МС, в 33,41% — сахарный диабет [5].
Гиперурикемия и ССЗ — взаимосвязи и механизмы развития
Взаимосвязь между повышением уровня МК в сыворотке крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) обсуждается не один десяток лет. Впервые гипотеза об ассоциации уровня МК с ССЗ была опубликована в «Британском медицинском журнале» в 1886 г., но только в настоящее время идея истинного причинно-следственного взаимодействия нашла свое подтверждение благодаря данным, полученным в процессе многочисленных клинико-эпидемиологических исследований. В ближайшем будущем, вследствие распространенности ГУ, ожирения и нарушений метаболизма, а также в результате старения человечества ожидается еще большее увеличение частоты ГУ и рост ССЗ [6, 7]. Этот феномен связывается с быстрым экономическим развитием и изменением образа жизни общества с более высоким социально-экономическим статусом [8, 9].
ГУ на фоне постоянного хронического воспаления с суставным синдромом при тофусной подагре способствуют возникновению ССЗ. В ходе проведения крупных эпидемиологических исследований было показано, что ГУ и подагра являются независимыми факторами риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений; тем самым она не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [10–12].
Повышение распространенности ГУ преимущественно связано с факторами образа жизни, такими как обильный прием богатой пуринами пищи (мяса, гусиных потрохов, морепродуктов), фруктозы, злоупотребление алкоголем, прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты и мочегонных тиазидового ряда. Нарушение метаболизма является фактором риска для ГУ у более чем 50% пациентов с подагрой и исходно — с общим симптомом МС. Подагра тесно связана не только с АГ и заболеваниями сосудов, но и с сахарным диабетом, ожирением [13–15].
Во многих исследованиях выявлены корреляции между уровнем МК, АГ, дислипидемией (гипертриглицеридемией), где в качестве связующего звена выступает инсулинорезистентность (ИР), показана прямая корреляционная связь между ГУ и систолическим АД (САД) и диастолическим АД (ДАД). При подагре в большей степени повышаются показатели диастолического и среднего АД. В нескольких проспективных исследованиях была продемонстрирована связь уровня МК с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов с АГ, которая усугублялась на фоне лечения диуретиками. Увеличение уровня МК на 1 мг/дл у пациентов с АГ приводит к повышению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 10% [16, 17]. По данным E. Borona и соавт., у больных АГ ИР выявлялась в 58% случаев, при гипертриглицеридемии — у 84,2%, при снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — у 88,1%, при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%, при сочетании с сахарным диабетом 2 типа — у 83,9%; в случае же наличия сочетания ГУ и ИР выявлялась в 62,8% случаев [18]. В современных зарубежных исследованиях было показано наличие прямой линейной зависимости между наличием ИР и выраженностью ГУ у больных подагрой, которая становилась более выраженной при сочетании с висцеральным ожирением, внося свою лепту в развитие атеросклероза у таких больных [19]. Предполагается, что при ожирении не только снижается почечная экскреция уратов, что можно отчасти объяснить ГИ, но и значительно возрастает их продукция [20].
К числу основных механизмов развития АГ и сердечно-сосудистых нарушений при подагре относится ассоциация ИР с повышенной симпатической активностью, обусловливающей антинатрий-уретический эффект, активацию ренин-ангиотензин-альдестероновой системы, прессорное действе на стенки сосудов и их спазм, что увеличивает сердечный выброс и приводит к гиперволемии. Гипоталамо-гипофизарная система активируется и под действием лептина, что приводит к гиперсимпатикотонии и повышению АД [21]. В результате развивающейся в этих условиях тканевой ишемии происходит стимулирование клеточного распада энергоемкой субстанции аденинтрифосфата до аденозина и ксантина и повышение выработки ксантиноксидазы. Под действием последней осуществляется расщепление ксантина, что приводит к гиперпродукции МК и свободных радикалов О2, особенно в условиях развития реперфузии при ишемическом повреждении [22, 23].
S. Ouppatham и соавт. (2008) провели исследование более 5500 тайских военных, в котором установили, что ГУ способствует повышению САД и ДАД. Данное исследование интересно тем, что перед оценкой распространенности АГ у обследованных с ГУ из анализа были исключены пациенты, имеющие потенциальные факторы риска АГ, в том числе признаки поражения почек, не связанные с ГУ. Авторам удалось доказать, что ГУ является независимым фактором риска АГ [24]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании in vitro M. Mazzali и соавт. (2001), которое продемонстрировало, что растворенная МК является биологически активной молекулой, способной оказывать прогипертензивный эффект на эндотелий сосудов и почки [25]. Помимо влияния ГУ на формирование коронарного атеросклероза, в ряде исследований показана ее тесная связь с развитием атеросклеротического поражения сонных артерий, инсультом, преэклампсией и сосудистой деменцией [26, 27].
Тактика ведения больных с ГУ и ССЗ
Врачи общей практики в большинстве своей врачебной деятельности оказывают первую помощь и играют ведущую роль в ведении пациентов с подагрой, которая является излечимой болезнью, но ее лечение у большинства пациентов по-прежнему является далеко не оптимальным, особенно у лиц пожилого возраста. Только 50% пациентов с подагрой получают терапию, снижающую уровень МК в сыворотке крови, и даже в этом случае дозы препаратов недостаточны для эффективного снижения ее до целевого уровня [28].
Одной из основных задач в алгоритме ведения пациентов с подагрой является рационализация терапии с основным акцентом на сердечно-сосудистые факторы риска и метаболическую безопасность препаратов. До сих пор в большинстве случаев мы ограничивались лишь рекомендациями по диете, основываясь на ограничении потребления пуринов и алкоголя. Избыточное потребление алкоголя издавна ассоциировалось с ГУ и подагрой. Было неоднократно показано, что среди больных подагрой еженедельный прием алкоголя в два раза выше, чем в контрольной группе такого же пола, веса и возраста. Прием алкоголя, изолированно или в сочетании с высокопуриновой пищей, оказывает больший эффект на сывороточное содержание МК, чем применение высокопуриновой диеты. Считается, что недостаточная эффективность умеренных доз аллопуринола, проявляющаяся атаками артрита, является отражением того, что больной продолжает принимать алкоголь, вызывающий быстрое изменение концентрации МК. Механизм действия алкоголя заключается не только в высоком содержании пуриновых компонентов в ряде напитков, например, в пиве и вине. Острый алкогольный эксцесс приводит к гиперлактатемии, оказывающей тормозящее влияние на экскрецию МК. Такой же эффект оказывает свинец, содержащийся в портвейне и виски. Метаболизируясь в организме, этанол оказывает стимулирующее действие на образование пуринов. И, наконец, этанол ингибирует преобразование аллопуринола в его активный метаболит оксипуринол, в связи с чем экскреция почками неметаболизированного аллопуринола растет, а уратснижающий эффект падает [29]. Недавно было показано, что снижение веса, достигаемое умеренным ограничением углеводов и калоража пищи в сочетании с пропорциональным повышением белка и ненасыщенных жирных кислот, приводило у больных подагрой к значительному уменьшению уровня МК и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о необходимости пересмотра рекомендаций по диете для больных подагрой [30].
Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных подагрой. Под этим понятием желательно понимать не только влияние на липидный и углеводный обмен, но и влияние на пуриновый обмен. Препараты, обладающие метаболической нейтральностью и не вызывающие липидных нарушений и ИР, могут заведомо считаться как не вызывающие ГУ. Это более всего относится к ингибиторам АПФ, блокаторам рецепторов АТ1, антагонистам кальция и агонистам имидазолиновых рецепторов. Наибольшие трудности в плане выбора терапевтической тактики вызывает ХСН у больных подагрой. С одной стороны, немногие больные с сердечной недостаточностью могут держать натриевый баланс без диуретиков, что закономерно приводит к обострению и хронизации подагрического артрита, с другой стороны, применение нестероидных противовоспалительных средств в этом случае быстро вызывает отрицательные гемодинамические эффекты. Помимо этого, доказано, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты вызывают ГУ и снижение функции почек, особенно у пожилых больных в течение первой недели применения [31].
В свете современных представлений о заболевании это определение полностью отражает суть комплекса метаболических нарушений, сопровождающих нарушение обмена МК, что еще раз доказывает важную роль ГУ как независимого фактора риска атеросклероза и фатальных сердечно-сосудистых катастроф. А общепринятое более 30 лет назад положение о том, что ГУ является следствием, а не самостоятельной причиной ССЗ и высокой смертности от них, может быть подвергнуто сомнению, что особенно актуально для пациентов как с подагрой, так и при бессимптомной ГУ. Поэтому стратегия ведения пациента должна включать в себя скрининг и коррекцию пуринового, в том числе и асимптоматической ГУ, липидного и углеводного обмена, профилактику развития кардиоваскулярных осложнений [32, 33].
Тактика уратснижающей терапии
Назначение уратснижающей терапии должно обсуждаться с каждым пациентом. Эта терапия показана всем лицам, начиная с первого обострения заболевания, тем более при наличии тофусов и уратной нефропатии. Уратснижающую терапию рекомендуется начинать сразу же после установления диагноза у пациентов до 40 лет и/или у пациентов с высоким уровнем МК в сыворотке крови (более 8 мг/дл (480 мкмоль/л)) и/или с такими сопутствующими заболеваниями, как почечная недостаточность, АГ, ИБС, сердечная недостаточность и др.
Целевым уровнем МК следует считать менее 6 мг/дл (360 ммоль/л), т. е. ниже точки супернасыщения МУН, и его необходимо поддерживать на протяжении всей жизни. С целью растворения имеющихся подагрических тофусов, профилактики обострений хронической подагрической артропатии необходимо стремиться к сывороточной концентрации МК в сыворотке крови
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Подагра, гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания. Подходы к фармакотерапии/ В. В. Цурко, Т. Е. Морозова
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 52-55
Теги: пуриновый обмен, мочевая кислота, гипертензия, инсулинорезистентность
Особенности питания при повышенном уровне мочевой кислоты
Особенности питания при повышенном уровне мочевой кислоты
За последние 10-15 лет мировая медицинская статистика стала фиксировать рост гиперурикемии (повышения уровня мочевой кислоты в крови) среди взрослого населения. Он вызван высоким потреблением пищи, богатой пуринами; увеличением распространенности артериальной гипертонии, ожирения, псориаза и злокачественных опухолей; а также приёмом некоторых лекарственных препаратов (мочегонные средства, аспирин, никотиновая кислота).
Показатель мочевой кислоты в крови ≥400 мкмоль/л у мужчин и ≥360 мкмоль/л у женщин является повышенным, а состояние пациента диагностируется как гиперурикемия. В России каждый пятый мужчина (20,5%) имеет повышенный уровень мочевой кислоты, среди женщин это состояние встречается реже – в 13,4% случаев. Риск развития гиперурикемии возрастает при употреблении алкоголя и наличии ожирении.
Гиперурикемия является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, нарушений липидного обмена, заболеваний почек и суставов, в том числе подагры. Однако повышение мочевой кислоты является полностью изменяемым состоянием! Развитию недуга способствует поступление пуринов с пищей, именно поэтому очень важно внести изменения в рацион: исключить потребление алкогольных напитков и продуктов, богатых пуринами. Рацион питания может включать следующие продукты:
Хлеб и хлебобулочные изделия: хлеб пшеничный, ржаной вчерашней выпечки, предпочтительно бездрожжевой. Ограничены изделия из сдобного и слоеного теста.
Фрукты, сладкие блюда: любые фрукты и ягоды (предпочтительнее цитрусовые, вишня), в качестве десерта можно иногда использовать смокву, мармелад, пастилу.
Бобовые: любые, кроме ферментированной сои, бобов мунг и черной чечевицы.
Грибы: свежие в отварном виде умеренно (кроме шиитаке).
Молочные продукты: молоко, кисломолочные напитки (до 2,5% жирности), творог (не более 5% жирности) и блюда из творога, сыр. Предпочтительны низкожировые продукты без добавленного сахара.
Мясо, птица: нежирные сорта 1-2 раза в неделю в отварном виде, птица употребляется без кожи.
Рыба: нежирные сорта в отварном или запеченном виде 1-2 раза в неделю. Жирные сорта (форель, скумбрия, сайра) не более 1 раза/неделю. В отварном виде или на пару.
Морепродукты: можно кальмары, осьминоги в отварном виде.
Яйца: в любой кулинарной обработке (количество зависит от наличия сопутствующих заболеваний).
Супы: овощные, молочные, фруктовые.
Соусы и пряности: соус, приготовленный на овощном отваре, томатный, сметанный, молочный соусы. Не рекомендуются соусы промышленного изготовления. Для придания пикантного вкуса целесообразно использовать сок лимона, ванилин, корицу, куркуму, розмарин и сумах.
Напитки: щелочные минеральные воды, сок, морс, компоты домашнего приготовления без сахара, чай некрепкий, чай с молоком, кофе.
Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов
Рассмотрены подходы к медикаментозному лечению пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов. Описаны лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии.
Approaches to drug treatment of patients with renal diseases caused by purines metabolism disorders, are examined. Medications used for pathogenic treatment of gouty nephropathy are described.
Пуриновый обмен представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержание пуринов в организме складывается из их поступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальнейшем подвергается гидролизу. Образующийся гипоксантин под влиянием фермента ксантиноксидазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, отвечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение также имеет поступление значительного количества пуринов с продуктами питания.
Считается, что в организме взрослого здорового человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой-либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются примерно в 2,5 раза — 200–450 мкмоль/л у мужчин и 160–400 мкмоль/сут у женщин. У здоровых людей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или 2/3 от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80% или 600 мг экскретируется почками. Оставшиеся 20% выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. (2010) клиренс мочевой кислоты в норме составляет 5,4–9,0 мл/мин [1].
Почечная экскреция уратов представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В клубочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет нефрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной секреции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, лозартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!); почечную экскрецию уратов понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степени фуросемид и ацетазоламид [2]. Вполне очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение. В частности, урикозурические свойства эстрогенов существенного значения не имеют. Лозартан в последнее время стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефрита у пациентов, не имеющих нефролитиаза [3]. Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сывороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум нежелательными при суставной подагре и, особенно, при подагрической нефропатии.
Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена
Заболевания, связанные с нарушениями пуринового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает актуальными вопросы, связанные с их лечением. Специалисты-урологи, а также большинство врачей общей практики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты нередко вовсе не имеют представления о существовании других, подчас более тяжелых заболеваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании амбулаторной медицинской помощи.
Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, которая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимости от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вторичную по отношению к какому-либо заболеванию.
Клиническим следствием первичной гиперурикемии является подагра в широком понимании этого термина. Сюда входит и классический острый микрокристаллический артрит, и различные варианты подагрической нефропатии, одним из которых является уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний.
В группе заболеваний, связанных с первичной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пуринового обмена. Среди них синдром Леша–Нихена, болезнь Гирке, различные варианты наследственных дефектов транспортных систем почечных канальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (то есть связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомокомплекса), являются манифестация в раннем детском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до формирования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию [4].
Клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, в настоящее время затруднена. Проявления и характер течения заболевания в этом случае сильно варьируют в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части генов все еще не до конца ясен [3, 4].
В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гиперурикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее действие солей мочевой кислоты на почечные структуры, также предлагался термин «уратная нефропатия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько достаточно сильно различающихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пусковым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты [5].
В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита, причем совершенно необязательно классической локализации — I плюснефалангового сустава. В последнее время все чаше встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например, гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных противовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязательным, а, скорее, характерным [5, 6].
Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственно, стоит отметить, что при наиболее тяжелом, «злокачественном» течении, наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей, возможно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний. Нефрокальциноз не имеет каких-либо специфических симптомов. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза. Нефрокальциноз в большинстве случаев выявляется при ультразвуковом сканировании и требует специфической терапии.
Хронический тубулоинтерстициальный нефрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако, ввиду меньшей яркости клинической картины, он известен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам.
На начальных стадиях тубулоинтерстициального нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом является нарушение концентрационной функции почек — полиурия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе отсутствует — она связана с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерстициального нефрита характерна стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогематурия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции.
Уровень урата крови также закономерно повышен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недостаточности также является причиной гиперурикемии. При явной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотношениях уровней урата и креатинина крови: соответственно > 536 мкмоль/л и 595 мкмоль/л и 132–176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л [7].
При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клинической картиной подагрического тубулоинтерстициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломерулонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии [6].
При прогрессировании подагрического тубулоинтерстициального нефрита закономерно развитие артериальной гипертензии и нефросклероза.
Острая мочекислая нефропатия (острая подагрическая почка) в своей основе имеет обструкцию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточности. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, макрогематурию, что может объясняться миграцией крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточности другой этиологии, а также значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови (выше 850–900 мкмоль/л). В современной нефрологической практике считается, что диагноз острой мочекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 [8].
Предположение об острой мочекислой нефропатии основывается на сочетании трех клинических признаков — высокоактивного артрита с характерной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посещения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном течении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клинической картиной острой почечной недостаточности.
Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит к вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны. Среди них: хроническая почечная недостаточность, независимо от этиологии, ожирение, особенно высоких степеней, плохо компенсированный сахарный диабет, акромегалия, гипотиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и наличием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Таким образом, нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клинической картине заболевания.
Самым ярким и клинически значимым вариантом вторичной гиперурикемии является «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развивающийся при химиотерапии и радиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперкалиемией, является гиперпродукция мочевой кислоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках [11]. Однако тяжелая гиперурикемия, обусловленная генетическими нарушениями, крайне редко приводит к острой мочекислой нефропатии [3, 4].
Медикаментозная терапия заболеваний почек, обусловленных нарушениями пуринового обмена
Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в основе своей имеет снижение уровня гиперурикемии, а следовательно, и гиперурикурии, а также повышение растворимости урата в моче.
Всем пациентам в обязательном порядке назначается диета, цель которой уменьшить поступление пуринов в организм с пищей. Это достигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясные бульоны, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и напитки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя.
При наличии почечной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего, рекомендуют снизить потребление поваренной соли, так как эффективность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипертензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в организм натрия. При выраженном дефиците фильтрации появляется необходимость в ограничении потреблении белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона.
У ряда пациентов, например, при редко рецидивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не прибегая к назначению лекарственных препаратов.
Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии, подразделяются на:
Базовым препаратом, влияющим на метаболизм пуринов, является аллопуринол, являющийся ингибитором фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мочевой кислоты. Предшественники урата ксантин и гипоксантин имеют практически в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению с мочевой кислотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе сводит практически до нуля риск кристаллообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, и нефропатии.
Аллопуринол показан при подагрическом тубулоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химиотерапии злокачественных новообразований для профилактики развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффективная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапевтическая — 300–400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются высокие, близкие к максимальным, дозировки аллопуринола — 600–900 мг/сут [2].
Аллопуринол склонен вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, которые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия этого препарата чаще носят характер неприятных, но не опасных, и ввиду практически полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение.
В последнее время на отечественном рынке появился новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью [3]. Отечественный опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследователи отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии [9]. Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат является полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д.
В заключение необходимо отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, получающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболизме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой.
За рубежом также применяется рекомбинантная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат существенно эффективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется, главным образом, в гематологической практике для профилактики острой уратной нефропатии [3].
Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, — урикозурические препараты — угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В современной клинической практике эта группа лекарственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, результатом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является рост риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат — пробенецид в настоящее время практически отсутствует на отечественном рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но имеется лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме подвергаются печеночному метаболизму и обладают некоторой гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное число лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем.
Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения подагрической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции среды. В кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает практически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие в себя химически чистый цитрат и набор тест-полосок для мониторирования реакции мочи.
Исследования 1980–90-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии порядка 75–80% [10, 11]. В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85–90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов [1, 12, 13].
В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8% конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8% и 58,8% соответственно), а также от пациентов, получавших плацебо (26,1%) [14].
Имеются убедительные доказательства эффективности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной терапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопуринол 100–200 мг/сут, привел к росту скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Также существенно повысился и клиренс мочевой кислоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола. Минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенцировании эффектов аллопуринола и цитрата. Дополнительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопуринола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагрической нефропатии. К сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание [15].
Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хронического интерстициального нефрита, обусловленного гиперурикемией, у пациентов, страдающих ожирением [16].
Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразования. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования служит необходимым условием адекватного функционирования всей системы мочевыделения. Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе [17–19].
Наряду с вышеописанными механизмами действия, соли лимонной кислоты дополнительно обладают антисептическим, цитопротективным и метаболическим эффектами, которые также могут находить применение в клинической практике. В частности, C. Strassner и A. Friesen сообщают об исчезновении кандидурии у 16 пациентов из 18 на фоне терапии цитратными смесями, что, вероятно, связано с изменением реакции мочи [20]. Заключение о цитопротективном эффекте цитрата сделано на основании успешных попыток P. Bruhl и соавт. предотвращать с его помощью химическую травму слизистой мочевого пузыря при терапии препаратами из группы оксазафосфоринов — циклофосфамидом и ифосфамидом [21] (в современной онкологической и нефрологической практике с этой целью применяется препарат из группы муколитиков — месна, практически не влияющий на кислотно-щелочное состояние). Кроме того, сообщается об использовании цитрата для коррекции ацидоза вследствие уретеросигмостомии [22].
Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений уровня рН мочи определяется начальная доза препарата и, главное, ее распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и, при необходимости, проводится коррекция дозировки препарата [23]. «Интерактивное», то есть в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызвать кристаллизацию фосфата.
Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее, существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесообразно введение 4% раствора гидрокарбоната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 100–150 мл/час, рН мочи не ниже 6,5. При возможности назначаются ингибиторы ксантиоксидазы. Цитратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой фильтрации 25–30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует [5, 6].
При тяжелой недостаточности кровообращения лимитирующим фактором является повышенное поступление в организм натрия, также содержащегося в цитратных смесях. Иногда в этой ситуации предпочтительнее оказывается ацетазоламид. Данный препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы сильно, а главное, неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с цитратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практически единственная возможность повысить уровень рН мочи, не прибегая к введению солей, что в условиях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно.
Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, требующую междисциплинарного подхода.
Литература
ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва