Гидразин чем опасен для человека
Гидразин — токсичный, но широко востребованный реактив
Гидразин — неорганическое вещество с формулой N2H4 (в текстовом виде: H2N—NH2). 
Вещество также называют диамид. Немного вязкая, маслянистая жидкость; прозрачная, без цвета, с резким аммиачным запахом. Дымит на воздухе, активно поглощает из воздуха влагу. Легко растворяется в воде, этиловом спирте, жидком аммиаке; не растворяется в хлороформе, углеводородах.
Диамид и его соединения пожароопасны, легко воспламеняются, горят с выделением большого количества высокотоксичных газов. Пламя имеет фиолетовый цвет.
Гидразин химически очень активен:
— Взаимодействует с неорганическими кислотами, образуя соли, например, гидразин-сульфат N2H6SO4 (в другой записи: NH2NH2 •H2SO4) при взаимодействии с серной кислотой; гидразин солянокислый N2H5Cl (N2H4•2HCl) — с соляной.
— Сильный восстановитель — вступает в реакции с окислителями (с перманганатом калия, кислородом, фтором, азотной кислотой, перекисью водорода и другими).
— Восстанавливает металлы из растворов солей.
— Разлагается при нагревании и в присутствии катализатора.
— В присутствии платины, родия или палладия разлагается на безопасные азот и водород.
— Образует органические производные.
— Реагирует с металлами, солями металлов, галогенами, оксидами.
Меры предосторожности, перевозка
Гидразин и его соединения крайне токсичны — реактив относится к I первому классу опасности. Пары вызывают поражение органов дыхания и слизистых глаз.
Работать с гидразином и его соединениями допускается только в вытяжном шкафу, в помещении с мощной системой приточно-вытяжной вентиляции, с использованием индивидуальных средств защиты.
Перевозят и хранят гидразин в стальных канистрах и цистернах, герметично закрытых, с прокладками из фторопласта-4. Автомобильные и железнодорожные цистерны обязательно снабжаются предупреждающими знаками.
Это интересно
Гидразин и его соединения используются как топливо для мощных разгонных ракет — например, двигатели «Апполонов», летавших на Луну, работали на диметилгидразине и тетраоксиде азота. Гидразин в чистом виде применяется в качестве топлива для маломощных космических двигателей; для изменения орбиты; для поворота, скажем, космического телескопа. Для того, чтобы поджечь гидразин, достаточно ввести нагретый катализатор (окислитель не нужен), что существенно снижает вес аппарата.
Применение гидразина и его производных
— В химической индустрии: в органическом синтезе, в производстве пластиков, 
пенопластмасс, волокон эластана, резин, текстильных красок, промежуточных продуктов органического синтеза.
— В промышленности: в топливных элементах химических источников тока; добавляют в стекольную массу, для того, чтобы сделать стекла прозрачнее; при нанесении покрытий из металла на пластики и стекло.
— В фотографии — как проявитель.
— При извлечении плутония из ядерных отходов.
— Для восстановления чистых металлов (меди, никеля, золота, платиновых металлов, серебра) и их оксидов из растворов.
— Для удаления кислорода и продувки технологических установок; для замедления коррозии промышленных котлов и систем отопления; для очистки промышленных газов от углекислого газа и тиолов.
— В аналитической химии для идентификации некоторых веществ.
— Включают в состав инсектицидов, фунгицидов, ускорителей роста растений.
— Как основа многих взрывчатых смесей, а также самолетного и ракетного топлива высокой надежности.
— В медицине и фармакологии гидразин сернокислый применяют для лечения онкологических больных в поздней стадии, когда операция уже не показана. Применение сульфат-гидразина стабилизирует и улучшает состояние ослабленных больных за счет того, что он нормализует углеводный обмен клеток. Гидразин входит в состав лекарств от туберкулеза. Из производных реактива получают вещества, обладающие антимикробными, антигрибковыми, антивирусными, болеутоляющими, мочегонными, психотропными свойствами. Диамид применяется при проведении анализов крови.
В нашем магазине, наряду с другими хим. реактивами, продаются качественные производные гидразина: гидразин сернокислый и гидразин солянокислый. Есть доставка и скидка оптовым покупателям.
Гидразин гидрат — реактив 1-го класса опасности
Гидрат гидразина — неорганическое соединение 
с формулой N2H4•H2O. Его еще называют гидрат диамида. Получают воздействием гипохлорита натрия NaClO на аммиак (NH3) или мочевину (CO(NH2)2).
Свойства
Диамид гидрат — химически устойчивое соединение, активно вступающее в реакции со многими веществами (активнее аммиака), сильный восстановитель, в реакциях проявляет себя как слабая щелочь. Обладает коррозионными свойствами по отношению к стеклу, резине, металлам и их оксидам. Реакция с кислотами приводит к образованию солей. Взаимодействует с кислородом, углекислым газом. В результате воздействия обезвоживающих веществ гидрат превращается в очень токсичный и менее стабильный гидразин.
Взрывоопасен при контакте с платиной, никелем, щелочными металлами, окислителями, ржавчиной, солями серебра.
 |  |
| Гидразин гидрат 100 % | Шкаф вытяжной В-203 химостойкий |
Относится к 1-му классу опасности. При контакте с кожей или слизистыми вещество или его пары оказывают сильно раздражающее действие. Возможны химические ожоги, дерматиты, аллергические реакции, поражения слизистой носоглотки при вдыхании паров или «тумана», повреждение зрения. Является ядом, воздействующим на систему кроветворения и печень, канцерогеном. Все работы с реактивом следует проводить или в вытяжном шкафу, или в помещении с общей и местной вытяжной вентиляцией, в респираторе, защитных очках и специально предназначенной химической защитной одежде.
Утилизацию следует поручить специализированным организациям и компаниям. Если гидрат диамида попал на кожу, ее следует промыть водой с мылом, воду в канализацию не сливать. Из отработанной воды реактив можно удалить с помощью активированного угля и катализаторов на основе меди. Вещество особенно опасно для обитателей водоемов.
Хранят гидрат гидразина в неотапливаемых складах, вдали от источников тепла, солнечных лучей, окислителей и легковоспламеняющихся материалов, в герметичных емкостях из коррозионноустойчивых марок стали, алюминия, пластика. Крышки должны быть с тефлоновыми прокладками. Заполнение — не более, чем на 90%, так как в процессе хранения реактив может разлагаться с выделением газов, что может привести даже к взрыву. Все емкости должны быть промаркированы знаками опасности, названием и датой выпуска.
Если гидрат диамида попал в зону пожара, его следует тушить только водой.
Гидразин чем опасен для человека
Гидразин и его производные (монометилгидразин, диметилгидразин и фенилгидразин) применяются в производстве взрывчатых веществ и могут индуцировать желудочно-кишечные, гематологические, печеночные, почечные, кожные и неврологические симптомы интоксикации. Известны смертные случаи, но после непреднамеренной экспозиции прогноз обычно благоприятный. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Пиридоксин и метиленовый синий могут быть использованы в качестве антидотов.
а) Структура и классификация:
— Гидразин (NH2NH2)
— Монометилгидразин (NH2NHCH3)
— 1,1-Диметилгидразин [NH2N(CH3)2]
— Фенингидразин (C6H5NHNH2)
Гидразин представляет собой бесцветную маслянистую жидкость или белые кристаллы.
— CAS 302-01-2
— Коэффициент преобразования 1 ррт —1,3 мг/м3
— Молекулярная формула: N2H4
— Молекулярная масса: 32,05
— Запах: слабый рыбный, аммиакоподобный; порог 3— 4 ррт, но может быть и ниже. При более низких концентрациях, возможных в процессе производства или при транспортировке, предупреждающие свойства запаха могут оказаться недостаточными для предотвращения хронической профессиональной экспозиции низкого уровня при работе с горючим.
а) Синонимы (гидразин и его производные). Диамин; безводный гидразин; метил гидразин; 1,1-диметилгидразин; фенилгидразин.
НОЖЗ 80 ррт (гидразин); 295 ррт (фенилгидразин); 50 ррт (метилгидразин); 50 ррт (1,1-диметилгидразин).
Гидразин, монометил гидразин и диметилгидразин высокорастворимы в воде и этиловом спирте. Фенилгидразин растворим в спирте, слабо растворим в воде. Гидразин был также обнаружен в сигаретном дыме в концентрациях 31,5 нг на 1 сигарету. Он также является компонентом некоторых съедобных грибов и переработанных пищевых продуктов.
б) Применение гидразина. Гидразин применяется в ракетном топливе, в качестве реактива в военных топливных элементах, в качестве восстановителя в процессе никелирования, удлинителя цепей в процессе полимеризации уретана, при обработке воды для удаления галогенов, в фотопроявителях, в качестве ингибитора коррозии в бойлерах для питьевой воды, в паяльных составах, а также в производстве лекарственных средств, пестицидов и сельскохозяйственных химикатов.
Его применяли в качестве опытного лекарства для лечения туберкулеза, серповидно-клеточной анемии и рака.
в) Препаративная форма гидразина. Коммерческий гидразин, годный для использования в составе ракетного топлива, содержит минимум 97,7 % активного ингредиента. Другие растворы коммерческого гидразина представляют собой 65, 54,4 и 35 % растворы гидразинсульфата.
г) Токсичная доза гидразина. В одном случае проглатывание одного глотка гидразина привело к рвоте и потере сознания. Человек выжил. Проглатывание 20—30 мл 6 % водного раствора гидразина (свободного основания) вызвало немедленную рвоту, сонливость и аритмию. Через 5 дней больной выздоровел.
д) Профессиональная экспозиция гидразина:
— Ингаляция. Пары гидразина в умеренных и высоких концентрациях вызывают сильное раздражение глаз, носа и дыхательной системы. Концентрации около 2 % в воздухе представляют собой нижний предел концентрации взрывчатого вещества, но раздражение на этом уровне является непереносимым.
— Кожа. Гидразины, входящие в состав ракетного топлива, вызывают сильное кожное раздражение.
— Прием внутрь. Проглатывание гидразинов обусловливает раздражение желудочно-кишечного тракта, возбуждение центральной нервной системы и нежелательные гематологические эффекты.
е) Токсикокинетика отравления гидразином:
— Всасывание. Гидразины всасываются через кожу, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт.
— Выведение. Ацетилирование исходного соединения — основной путь метаболизма. Лица, у которых процесс ацетил ирования протекает медленно, могут оказаться предрасположенными к токсическому воздействию гидразина или его производных. Моноацетильная форма гидразина, по-видимому, более токсична, чем диацетильная. Большая часть гидразина экскретируется с мочой в диацетильной форме. Приблизительно 20 % дозы гидразина быстро выводится легкими.
— Беременность и лактация. Никогда не сообщалось об эмбриотоксических эффектах профессиональной экспозиции к гидразинам. Эмбриотоксичность, обусловленная экспозицией к гидразинам, наблюдалась у животных. Проспективные контролируемые исследования, посвященные оценке воздействия гидразинов на процесс беременности и на состояние здоровья новорожденных, не проводились. Воздействие на грудное молоко также не изучено.
ж) Механизм действия гидразина на организм человека. Гидразин может индуцировать дисфункцию печени и центральной нервной системы, причиной которой является недостаточность витамина В6, как это происходит при передозировках лекарственных средств, получаемых из гидразина, например изониазида.
з) Клиника отравления гидразином:
— Острая интоксикация гидрозином:
Прием внутрь. Прием гидразина внутрь может индуцировать анорек-сию, рвоту и гипотензию. После того как один пациент выпил глоток гидразина, сразу последовали спутанность сознания, летаргическое состояние и беспокойство. В течение 1 нед развилась периферическая невропатия, которая прошла через 6 мес. Может отмечаться дисфункция печени и центральной нервной системы. У пациента, случайно выпившего гидразин, наблюдались судороги и кома. Отмечались временная потеря памяти, латеральный нистагм, сонливость и аритмии.
Кожа. Экспозиция к гидразинам может индуцировать сильное раздражение кожи и, подобно едким щелочам, обусловить появление проникающих ожогов.
— Хроническая интоксикация гидрозином:
Прием внутрь. О случаях хронической пероральной экспозиции к гидразинам не сообщалось.
Кожа. Профессиональная экспозиция может привести к аллергическим реакциям. У рабочего, который при выполнении операции золочения в течение 3 нед имел дело с материалом, обработанным гидразином, развилась возвратная экзема кистей рук и предплечий. После изменения места работы болезнь полностью прошла. У другого сотрудника, работавшего в том же подразделении, через 4 мес экспозиции развилась периорбитальная экзема. После перехода на новую работу наступило выздоровление.
Иммунотоксичность. Профессиональная экспозиция к гидразину индуцировала заболевание, напоминающее системную красную волчанку. Могут наблюдаться пятнистые высыпания, светочувствительность, образование антинуклеарных антител и антител к ДНК.
Канцерогенность. МАИР (Международное агентство по изучению рака) полагает, что гидразины имеют онкогенные свойства (группа 2В). Управление по охране окружающей среды тоже считает гидразины потенциальными канцерогенами.
Влияние на кровь. Гемолитические изменения — образование телец Хейнца, по-видимому, зависят от величины дозы и чаще всего наблюдаются после экспозиции к монометилгидразину. Экспозиция к фенилгидразину вызывает гиперпластические изменения костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз. Монометилгидразин способствует интенсивному образованию метгемоглобина.
и) Лабораторные данные отравления гидразином:
— Уровни в крови. Гидразин и диметилгидразин могут быть обнаружены в крови. Подобные методы не применялись при обследованиях людей, работавших с гидразинами.
— Аномалии. Прием гидразина внутрь может сопровождаться повышением уровня аминотрансферазы в сыворотке. Проглатывание гидразина способно также индуцировать лейкоцитоз и протеинурию.
— Вспомогательные исследования. Биопсия мышц может выявить нейрогенную атрофию. Биопсия икроножного нерва обнаруживает дегенерацию аксонов. Вызванный зрительный ответ может свидетельствовать о билатеральной невропатии зрительного нерва. Экспозиция к монометилгидразину способна привести к метгемоглобинемии.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Гидразин чем опасен для человека
Гидразин известен уже почти полтора столетия. До 1875 года были известны только симметричные дизамещённые его производные, однако, в том же году Э. Фишером были выделены его простые органические производные, а в 1887 году был выделен также чистый гидразин [1].
В настоящее время гидразиновые горючие широко используются в ракетной технике. Так, например, несимметричный диметилгидразин (НДМГ, гептил) используется на отечественных межконтинентальных баллистических ракетах Р36М2 «Воевода», ракетах-носителях «Космос», «Циклон», «Протон»; американских – семейства «Титан»; французских – семейства «Ариан»; в двигательных установках пилотируемых кораблей и автоматических спутников, орбитальных и межпланетных станций, многоразовых космических кораблей [2,3].
Кроме того, производные гидразина используются в качестве лекарственных препаратов – изониазид. Противотуберкулезное средство изониазид занимает одно из первых мест среди лекарственных препаратов, вызывающих острые медикаментозные поражения печени, наблюдающиеся у 2,7 % госпитализированных больных.
Гидразин (N2H4, диамид) при обычных температурах представляет собой бесцветную, маслянистую, сильно гигроскопическую жидкость с характерным запахом аммиака, обладающую способностью поглощать из воздуха углекислый газ и кислород [1, 4]. Летуч, плотность паров гидразина в 1,1 раза выше плотности воздуха [4]. Гидразин является полярным веществом, его молекула состоит из двух групп NH2, повёрнутых друг относительно друга, вследствие чего он способен смешиваться только с полярными растворителями, такими как вода, спирты, аммиак и амины и нерастворим в неполярных растворителях, таких как углеводороды и их галогенпроизводные. Гидразин – легковоспламеняющееся вещество, на воздухе горит синим пламенем с выделением значительного количества энергии [5] и образованием высокотоксичных летучих нитросоединений [4].
Гидразин термодинамически неустойчив, легко разлагается в присутствии катализаторов, а также при нагревании до высоких температур (200–300 °С) [1]. При разложении образуются аммиак и азот, а в присутствии платины, родия или палладия в качестве катализаторов – азот и водород.
Гидразин применяется в качестве компонента ракетного топлива, а также при производстве лекарственных препаратов, пластмассы, резины, инсектицидов и взрывчатых веществ, а также в качестве консерванта [1, 4, 5].
Существуют различные пути поступления гидразина в организм: в виде пара и аэрозоля – ингаляционно и через кожу, в жидком состоянии – через кожные покровы и при приёме внутрь [5, 4, 6, 7, 8]. Повреждения покровных тканей способствуют усилению перкутанного поступления токсиканта. Попав в кровяное русло, гидразин с кровотоком распределяется в органах и тканях, проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Элиминация токсиканта из организма происходит следующими путями: с мочой в неизменённом виде, за счёт метаболизма – в результате реакций конъюгации при участии соответствующих трансфераз с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом, а также в результате активируемого микросомальными цитохром Р-450-зависимыми оксидазами биологического окисления [4, 5].
Пары гидразина вызывают раздражение слизистых глаз и дыхательных путей с развитием токсического отёка лёгких и токсической пневмонии. При попадании на кожу или слизистые оболочки глаз и полости рта жидкого гидразина развивается химический ожог тканей [4].
Резорбтивное действие гидразина проявляется в поражении центральной нервной системы, крови, печени и почек. Симптомы отравления развиваются спустя 30–90 минут после начала воздействия и характеризуются: при лёгком поражении – беспокойством, возбуждением, бессонницей и чувством страха; при тяжёлых поражениях, вызываемых поступлением токсиканта в высоких, близких к смертельным, дозах, – появлением у пострадавших тошноты, рвоты, нарушений сознания, клонико-тоническими судорогами и развитием комы на фоне нарушений сердечной деятельности. После выхода из коматозного состояния у поражённых может отмечаться психоз, сопровождаемый бредом и галлюцинациями, продолжающийся в течение нескольких дней [4, 5].
Характерными проявлениями острой интоксикации гидразином являются изменения со стороны крови – образование метгемоглобина и гемолиз эритроцитов, достигающие максимума на 10-е сутки, а также токсические поражения печени и почек, развивающиеся через 48 и более часов после поражения и проявляющиеся жировым перерождением и/или токсическим гепатитом и токсической нефропатией соответственно [4, 6, 7, 9].
Токсическое действие гидразина и его производных сопровождается нарушением биохимических реакций почти всех видов обмена. Основным механизмом нейротоксичности является снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга, вызванное взаимодействием гидразина с пиридоксалем, содержащимся в клетках, с образованием пиридоксальгидразонов, угнетающих активность пиридоксалькиназы и блокирующих тем самым синтез в клетке пиридоксальфосфата. При этом ингибируются ферменты, кофактором которых он является, и особенно ферменты метаболизма ГАМК, с последующим уменьшением содержания нейромедиатора и подавлением тормозных процессов в ЦНС; кроме того, гидразин вызывает угнетение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение в ЦНС уровня биогенных аминов: норадреналина, дофамина и серотонина. Гидразин вступает в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образуя ковалентные связи с аминогруппами входящих в их структуру пуриновых и пиримидиновых оснований. Изменённые таким образом молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз [4, 6].
Одним из основных механизмов токсического поражения печени гидразином и его производными является усиление процессов перекисного окисления липидов [6, 10, 11]. Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров.
Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, 1,1 – диметилгидразин, гептил) при нормальной температуре и давлении представляет собой бесцветную или слегка желтоватую прозрачную, сильно гигроскопичную жидкость с химической формулой (CH3)2N2H8, относительной молекулярной массой 60,08 и плотностью 785 кг/м 3 [12]. Температура кипения плюс 63 °C, температура кристаллизации минус 57 °C. НДМГ хорошо растворим в воде, спиртах, аммиаке, аминах и органических растворителях, нерастворим в углеводородах, является сильным восстановителем [4, 13]. Горит с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений и с выделением значительного количества энергии [5, 12], способен самовоспламеняться при контакте с окислителями на основе азотной кислоты. НДМГ используется в качестве компонента ракетного топлива. Среднесмертельная доза НДМГ для лабораторных крыс при внутрибрюшинном введении составляет 104,5 мг/кг [14], при внутрижелудочном введении – по разным данным от 33 мг/кг [4] до 155 мг/кг [15], при ингаляции паров в течение 4 часов смертельной является концентрация 0,11 г/м 3 [4]. Пороговая доза острой токсичности для крыс – 1,94 мг/кг [15].
Несимметричный диметилгидразин (НДМГ) характеризуется низкой стойкостью в окружающей среде, что приводит к его трансформации с образованием токсичных продуктов. Одним из таких продуктов является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше токсичности НДМГ [16].
Основной путь поступления в организм НДМГ в производственных условиях (92 %) – ингаляционный, второй по значимости – перкутанный [5]. Доза 10–20 мг/кг массы тела вызывает у человека отравления лёгкой степени тяжести. По статистике около 85 % отравлений относятся к лёгким, летальность при них составляет 2 %, в то время как при средних и тяжёлых – 15 %. У поражённых наблюдается скрытый период, длящийся от 30 минут до суток и более [12, 17].
При поступлении в организм, НДМГ быстро проникает в кровь и накапливается в почках, печени и селезёнке. До 48 % токсиканта выводится из организма на 4–5-е сутки в виде продуктов, реакций ацетилирования. Процесс биотрансформации НДМГ и его производных осуществляется в основном в печени монооксигеназами эндоплазматического ретикулума, где он подвергается окислению, восстановлению, гидролизу [12].
Клиническая картина поражения НДМГ сходна с таковой при поражении гидразином. Основными признаками острого отравления НДМГ являются симптомы поражения ЦНС, проявляющиеся в виде судорожного синдрома, а также поражения печени. НДМГ оказывает сильное раздражающее воздействие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, при тяжёлых поражениях возможно возникновение химических ожогов, а также токсического отёка лёгких [4, 12]. Кроме того, у поражённых отмечается беспокойство, возбуждение, при тяжёлых отравлениях появляются тошнота, рвота, нарушения сознания и клонико-тонические судороги. Клиническая картина острого отравления НДМГ и его производными в экспериментах на лабораторных животных – грызунах, характеризовалась возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами 18.
Хроническая интоксикация НДМГ обычно характеризуется вялотекущими токсическими гепатитами, хроническими бронхитами, язвенным поражением желудка, дистрофическими изменениями миокарда, токсической нефропатией. В крови отмечается ретикулоцитоз, анемия, лейкопения, изменяются показатели иммунной системы [12, 19, 21].
Механизм интоксикации НДМГ сходный с таковым у гидразина. При отравлении НДМГ снижается активность энзимов печени и головного мозга: трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот, аминооксидаз и т.д., в особенности снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) – основного энзима синтеза ГАМК в головном мозге, являющегося пиридоксальфосфат-зависимым энзимом. В результате нарушается синтез ГАМК. Кроме того, одновременно подавляется и активность ГАМК-Т, вследствие чего блокируется и распад ГАМК. Таким образом, происходит перераспределение ГАМК: в нервных клетках содержание нейромедиатора снижается, в глиальных – несколько возрастает. В эксперименте на животных показано, что при тяжёлых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50–70 % от нормы [4, 6].
НДМГ, как и другие производные гидразина, обладает метгемоглобинобразующей активностью, а также необратимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО) – фермент, участвующий в разрушении нейромедиаторов мозга, таких как дофамин, норадреналин и серотонин [4, 6].
Механизм поражения печени окончательно не установлен и связан, по-видимому, с генерацией в ней карбокатионов, алкильных радикалов и активных форм кислорода. Под воздействием НДМГ нарушаются антитоксическая, экскреторная и белковосинтетическая функции печени, происходит снижение активности лактатдегидрогеназы, митохондриальной активности, уменьшается количество восстановленного глутатиона, происходит увеличение образования активных форм кислорода и усиление перекисного окисления, уменьшается активность каталазы [12, 15, 22-24]. По мнению некоторых исследователей, интоксикация производными гидразина приводит к возникновению оксидативного стресса [12, 14, 25]. В периферической крови отмечается тенденция к начальной стадии гиперкомпенсированного скрытого гемолиза с последующей активацией эритропоэза [12, 19]. Происходит уменьшение скорости оседания эритроцитов, количества, гетерогенности популяции и осмотической резистентности эритроцитов, а также увеличение количества тромбоцитов и среднего объема красных кровяных телец [15, 26]. Наблюдается активация эритропоэза в костном мозге. Выявлено увеличение уровня триглицеридов в печени лабораторных животных, повышение концентрации кортикостерона и снижение концентрации инсулина в сыворотке крови [27]. Согласно данным литературы производные гидразина также ингибируют глюконеогенез [28, 29]. В экспериментах на собаках установлено, что после введения НДМГ развивалась вначале транзиторная гипергликемия, а затем значительная гипогликемия с увеличением содержания лактата и пирувата, спустя несколько часов развивался метаболический ацидоз [30]. В экспериментах на крысах установлено, что производные гидразина вызывают снижение активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз [12, 29]; в клетках печени отравленных животных отмечались такие изменения как увеличение размеров митохондрий [31], пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [32], а также уменьшение содержания цитохрома Р-450 [33].
У лиц, в процессе профессиональной деятельности контактирующих с НДМГ, возникают вялотекущие патологические процессы в клетках печени, обычно проявляющиеся в изменении биохимических показателей крови [2, 12].
Как уже было сказано выше, НДМГ под влиянием факторов окружающей среды подвергается быстрой трансформации с образованием различных токсичных продуктов, важнейшим из которых является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше, чем у исходного вещества. Согласно данным литературы [14, 34], в эксперименте на лабораторных животных (белых беспородных крысах) нитрозодиметиламин вызывал существенные изменения в биохимических показателях крови: при остром воздействии (ЛД50 – 40 мг/кг НДМА однократно внутрижелудочно) отмечалось увеличение содержания глюкозы на 61,5%, что может быть связано с усилением распада гликогена в печени и мышцах, замедлением биосинтеза белков и жиров, а также уменьшением скорости окисления глюкозы в тканях; снижение содержания α-амилазы на 6,7 %; снижение содержания общего белка в сравнении с контрольной группой на 47,7 %, что свидетельствует о нарушении белковосинтетической функции печени; увеличение АЛТ на 564,7 % и АСТ на 611,2 %, что является следствием неблагоприятных изменений в паренхиме печени; увеличение содержания билирубина: общего на 204,3 % и прямого на 313,7 %, что свидетельствует о поражении паренхимы печени, когда билирубин проникает в кровь через разрушенные печёночные клетки, и холестазе.
Изониазид (тубазид, гидразид изоникотиновой кислоты, ГИНК) – противотуберкулёзный лекарственный препарат. Показанием к применению является туберкулёз любой локализации [35]. Является препаратом первого ряда, применяется в составе комбинированных схем лечения совместно с рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом [36]. ЛД50 при внутрижелудочном введении для крыс составляет около 1600 мг/кг [37].
Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус, чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно – в этиловом спирте, очень мало – в хлороформе, практически не растворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14. Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций, принимается внутрь (таблетки), внутримышечно, внутривенно, внутрикавернозно (раствор). Максимальная суточная терапевтическая доза – 900 мг (не более 15 мг/кг/сут) [35].
В основе механизма фармакологического действия лежит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и подавление синтеза миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулёза в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных как вне клетки, так и внутри неё (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70 % случаев) [35].
Хорошо абсорбируется из ЖКТ (приём во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Максимальная концентрация достигается через 1–3 ч и при приеме 300 мг составляет 3–7 мкг/мл, эффективная концентрация сохраняется в течение 6–24 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы очень низкое (0–10 %). Объём распределения составляет 0,57–0,76 л/кг. Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в том числе плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20 % таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени: ацетилируется N-ацетилтрансферазой до N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р450: среди пациентов различают «быстрых ацетиляторов» (выделение менее 10 % активного вещества с мочой в течение суток), у которых период полувыведения составляет 1 час, и «медленных ацетиляторов» (выделение более 10 % активного вещества), у которых относительно низкая активность N-ацетилтрансферазы и период полувыведения составляет около 3 часов. «Быстрым ацетиляторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на эффективность изониазида при ежедневном приеме, но может уменьшать антимикобактериальную активность при его прерывистом (1–2 раза в неделю) введении [15, 38-41].
У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6 % пациентов, в сравнении с 0,3 % — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых [35, 38, 39, 40].
Механизм токсического поражения печени изониазидом обусловлен повреждающим действием N-ацетилконъюгата (N-ацетилизониазида), образующегося в процессе метаболизма препарата под влиянием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). N-ацетилконъюгат расщепляется до изоникотиновой кислоты и моноацетилгидразина, который и оказывает гепатотоксическое действие [40].
Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20 % пациентов. Морфологически обнаруживается баллонная дистрофия гепатоцитов, диффузный некроз с моноцитарными и эозинофильными инфильтратами внутри портальных трактов, реже отмечаются признаки холестаза [40, 42]. Как правило, токсическая гепатопатия развивается в течение первых трёх месяцев применения изониазида. У лиц младше 35 лет осложнения развиваются редко. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1 % случаев. Концентрация трансаминаз в крови повышается у 10–20 % пациентов. Эти изменения чаще являются обратимыми, выздоровление обычно происходит спонтанно, спустя 3–4 недели после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов поражение печени может прогрессировать. Ввиду описанного выше механизма токсического действия изониазида, повышенный риск развития токсических гепатопатий отмечается у пациентов с «быстрым» типом ацетилирования, у «медленных» ацетиляторов чаще встречаются полиневриты, что связано с замедлением процесса перехода пиридоксина в пиридоксальфосфат (его активную форму) под действием изониазида 40.
Частота и тяжесть токсических поражений печени возрастает при комбинации изониазида с рифампицином, вследствие индукции рифампицином цитохрома Р450 [40]. Развитие токсических поражений печени как при монотерапии изониазидом, так и при комбинации с рифампицином, подтверждается исследованиями на лабораторных животных [34, 43–46]. Кроме того, по данным зарубежных клинических исследований, из 3900 больных туберкулёзом пациентов, получавших в качестве лечения комбинацию изониазида с рифампицином, у 150 (3,8 %) развивались лекарственно-индуцированные поражения печени [47]. В настоящее время отсутствуют точные данные по развитию фатальных поражений печени, однако в клиническом исследовании «US Public Health Service Surveillance Study», которое включало 13838 человек, имеются данные о 8 погибших среди 174 случаев лекарственного гепатита, т.е. средняя цифра, по-видимому, не превышает 0,023 % [40].
Таким образом, вследствие широкого применения производных гидразина, остаётся актуальной проблема отравления этими веществами. В имеющейся литературе недостаточно данных об эффективности средств фармакологической коррекции возникающих нарушений, в особенности поражений печени. Данные носят фрагментарный и порой противоречивый характер, что не позволяет составить достаточно полное представление о развитии токсических процессов при воздействии гидразина и его производных. Всё вышеперечисленное требует дальнейшей систематизации результатов, поиска высокоэффективных средств лечения нарушений со стороны центральной нервной системы и печени, возникающих при отравлении гидразинами.