Генетическое заболевание фабри что это такое
Что такое болезнь Фабри? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровиковой Ольги Игоревны, гинеколога-эндокринолога со стажем в 6 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Болезнь Фабри (болезнь Андерсона — Фабри) — это редкое генетическое заболевание, связанное с накоплением в организме жирового вещества, известного как глоботриаозилцерамид (Gb-3, GL-3, церамидтригексозид ). Болезнь характеризуется возникновением новообразований кожи, боли в конечностях, плохого зрения, почечной недостаточности и заболевания сердца.
Болезнь названа в честь дерматовенеролога Джон Фабри (J. Fabri), который в 1898 году впервые описал случай узелковой пурпуры и последовавшей за ней альбуминурией у тринадцатилетнего мальчика.
Симптомы болезни Фабри
Основные диагностические критерии:
Подробная характеристика клинических симптомов
У пациентов с болезнью Андерсона — Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.
С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Скопление сфинголипидов в мышечных клетках сердца и эндотелии (внутреннем слое) сосудов нарушает их функции и приводит к развитию фиброза (разрастания соединительной ткани). Проявляется это чувством одышки, болями за грудиной, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Вовлечение сердечно-сосудистой системы является наиболее неблагоприятным развитием болезни.
Зачастую пациентам с болезнью Андерсона — Фабри ставят диагноз «ревматическая лихорадка», что связано с эпизодами субфебрилитета и повреждением костной системы. Костные нарушения проявляются вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.
При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным и тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.
Патогенез болезни Фабри
Сфинголипиды — это липиды, производные алифатических аминоспиртов. Когда процесс их расщепления нарушается, происходит накопление церамидтригексозида в лизосомах клеток. Избыток субстрата в клетках значительно нарушает их жизнедеятельность, что приводит к изменению функций и клиническим проявлениям заболевания, нарушается нервная передача и связь между клетками.
Отложение субстрата в роговице приводит к её помутнению, а поражение сосудов может способствовать ухудшению зрения, вплоть до слепоты.
Классификация и стадии развития болезни Фабри
Выделяют две основные формы болезни Фабри [2] :
Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни) и наличием характерных симптомов и осложнений.
Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.
Осложнения болезни Фабри
Со стороны нервной системы:
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Со стороны почек:
Другие системы:
Диагностика болезни Фабри
Предварительный диагноз ставится по результатам опроса, сбора жалоб пациента и оценки генеалогического анамнеза. Для верификации диагноза используют методы обнаружения субстратов и энзимов, а также ДНК-диагностику.
Лечение болезни Фабри
Ситуации, при которых нецелесообразно назначать ферментозаместительную терапию:
Прогноз. Профилактика
Необходимо обследовать всех пациентов с признаками болезни Фабри и потенциальных носителей гена для своевременного назначения заместительной ферментативной терапии, предотвращения клинических проявлений болезни и её осложнений. Для этого существует программа, которая регламентирует не только забор и отправку материала в Центр молекулярной генетики, но и обеспечение больных препаратами заместительной терапии.
Болезнь Фабри
Болезнь Фабри – наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения. Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.
МКБ-10
Общие сведения
Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.
Причины
Заболевание обусловлено мутацией гена GLA, который кодирует структуру фермента альфа-галактозидазы А, участвующего в расщеплении гликосфинголипидов. Ген локализован на длинном плече Xq 22.1 хромосомы. Полипептидная структура фермента состоит из 429 остатков аминокислот, наличие и порядок расположения которых определяются 1290 парами оснований гена. В результате научных исследований выявлено 599 вариантов мутаций и полиморфизмов гена, которые изменяют стабильность и активность галактозидазы. Самые распространенные причинные мутации – миссенс и нонсенс, на их долю приходится до 93% случаев болезни.
Механизм наследования патологии определен как рецессивный X-сцепленный, но продолжает изучаться. У гемизиготных мужчин присутствует единственная мутантная X-хромосома. Такой набор представляет классический фенотип заболевания. Больные мужчины способны передать мутацию только дочерям, сыновья остаются здоровыми. Дочери, получившие измененные гены от родителя, являются гетерозиготными и, согласно закону рецессивного наследования, должны оставаться клинически здоровыми – носителями. Вероятность передачи патологического аллеля от матери детям обоих полов составляет 50%.
В ходе клинических исследований установлено, что у большинства женщин с рецессивным мутантным геном болезнь проявляется симптомами умеренной выраженности, имеет позднее начало и медленное прогрессирование. У части пациенток выявляются тяжелые проявления патологии, которые требуют неотложной медицинской помощи. Причины развития тяжелых форм заболевания у гетерозиготных женщин остаются неизвестными. Возможно существование феномена инактивации нормальной X-хромосомы.
Патогенез
Патогенетическая основа болезни – дефицит альфа-галактозы А. В норме этот фермент расщепляет терминальные гликолипиды а-галактозила. При ферментной недостаточности в клеточных лизосомах накапливаются промежуточные продукты обмена – тригексозилцерамид и дигалактозилцерамид. Содержание церамид-тригекосзида значительно увеличивается в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в эпителиальных и перителиальных клетках многих органов. Молекулы дигалактозил-церамида концентрируются в почках, камерах сердца, ЦНС.
Таким образом, основой патогенеза является нарушение метаболизма мембранных гликосфинголипидов. Их депонирование усиливается при повышенном уровне циркулирующих липидов, поступающих в мембраны методом активного всасывания и диффузии. Основные симптомы заболевания обусловлены скоплением продуктов обмена сфинголипидов в малых и крупных сосудах, включают боль в руках и ногах, приступы лихорадки, пурпурные кожные высыпания. Патологические процессы развиваются постепенно, полиморфная клиническая картина зачастую наблюдается у подростков и детей, у взрослых в большей степени поражается один орган.
Классификация
Поскольку патология является генетической, ее начало приходится еще на внутриутробный период. Из-за относительно медленного прогрессирования симптоматика проявляется гораздо позже – к 6-12 или даже к 30 годам. С учетом времени дебюта заболевания и характера поражения внутренних органов выделяют две формы болезни:
Симптомы болезни Фабри
Наиболее частый начальный симптом, который выявляется у 70-80% больных с классическим вариантом патологии – акропарестезии (невропатические боли). Они локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней, отличаются высокой интенсивностью и продолжительностью, по характеру – жгучие, колющие, изнуряющие. Бывают хроническими и кризовыми. Хронические боли постоянные, но имеют среднюю интенсивность. Кризы Фабри длятся несколько часов или суток, представляют собой быстро нарастающие болевые приступы, сопровождающиеся гипертермией.
У значительной части больных наблюдается гипогидроз и ангидроз – снижение или полное отсутствие потоотделения. Пациенты плохо переносят жару, часто перегреваются (например, при кризовых болях). Ухудшается работоспособность, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Занятия спортом и физический труд провоцируют усиление болей и перегрев тела. Характерный внешний признак болезни – ангиокератомы, мелкие безболезненные папулы красновато-фиолетового цвета, которые располагаются скоплениями на коже. Чаще всего поражается область губ, пальцы рук и ног, гениталии.
Сердечно-сосудистая симптоматика включает аритмии, артериальную гипертензию, гипертрофическую кардиомиопатию. Подростки страдают от приступов гипертензии. Взрослые пациенты испытывают болевые ощущения в области грудной клетки, головокружения, учащенное сердцебиение и одышку, падают в обмороки. Повреждение почек на начальной стадии протекает бессимптомно. При длительном течении болезни снижается фильтрационная и концентрационная функция почек, обращение за врачебной помощью часто происходит уже при хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.
Неврологические симптомы более свойственны взрослым. Типичны головные боли, головокружения. Скопление продуктов метаболизма липидов в сосудах становится причиной нарушения кровообращения в головном мозге. Возникают транзиторные ишемические атаки и инсульты. Офтальмологические расстройства имеют специфические особенности. Наиболее распространенными являются вортексная кератопатия у детей и помутнение хрусталика (двусторонняя передняя и радиальная задняя катаракта) у лиц старшего возраста. Возможно образование конъюнктивальных аневризм, отек сетчатки глаза или папиллоэдема, оптический неврит с выпадением полей зрения, центральными скотомами. Изменения слуха представлены звоном в ушах и ухудшением восприятия звуков. В психоэмоциональной сфере больных преобладают депрессия и тревога.
Осложнения
Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением. В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.
Диагностика
При подозрении на болезнь Фабри обследование пациента проводится врачами нескольких специальностей: неврологом, кардиологом, дерматологом, генетиком. Диагноз устанавливают на основе типичных клинических проявлений, отягощенного семейного анамнеза, а также по данным лабораторной и инструментальной диагностики. Болезнь Фабри важно дифференцировать с коллагенозами, фибромиалгиями, болезнью Рейно. Специфические методы исследования включают:
Лечение болезни Фабри
Единственным эффективным методом борьбы с заболеванием является ферментозаместительная терапия. С начала 2000-х годов лечение проводится рекомбинантными препаратами α-галактозы A. Своевременная медикаментозная терапия позволяет снизить выраженность невропатических болей, уменьшить выраженность гипертрофии левого сердечного желудочка, восстановить функциональность почек. Для скорейшего улучшения самочувствия больных применяются симптоматические средства. Парестезии и боли купируются антиконвульсантами, местными средствами с лидокаином.
При недостаточности функций почек и артериальной гипертонии назначаются ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов, гемодиализ. Для профилактики тромбозов и инсультов используются антиагреганты, при тахикардии – антиаритмические препараты. Методы лечения продолжают разрабатываться. В настоящее время потенциально успешным считается направление генной инженерии. Предполагается, что вскоре станет возможным внедрение в клетки человеческого организма структурно правильного гена, задающего производство альфа субъединицы галактозидазы A.
Прогноз и профилактика
Своевременное начало терапии обеспечивает благоприятное течение болезни: симптомы купируются полностью либо остаются слабовыраженными, качество жизни пациентов повышается, женщины становятся способными зачать и выносить ребенка. Без лечения средняя продолжительность жизни мужчин составляет 40-60 лет, женщин – 40-70 лет. Профилактические меры заключаются в выявлении носительства мутации, медико-генетическом консультировании пар, в которых имеется партнер с подтвержденным диагнозом или отягощенным семейным анамнезом. При наступлении беременности таким парам необходимо проведение преимплантационной и пренатальной диагностики.
Болезнь Фабри – редкая и многоликая. Интервью с Максом Хильцем, профессором университетской клиники Эрлангена
На открытии «Вейновских чтений» 2020 года с лекцией о болезни Фабри выступил Макс Хильц. Мы подготовили интересное интервью с профессором о различных сторонах этого таинственного заболевания.
«Постановка этого диагноза порой напоминает сборку огромного пазла с одной только разницей – у врача нет цельной картины, а из всех деталей ему доступны всего несколько фрагментов».
Статистика по данному заболеванию разнится (по данным различных источников, от 1 на 117 000 до 1 на 476 000 населения). Видимо, это связано с трудностями диагностики на начальном этапе. Что должно насторожить практикующего врача при встрече с таким пациентом?
Болезнь Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликосфинголипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов.
У каждого пациента болезнь Фабри может проявляться по-разному, степень выраженности симптомов и их комбинации могут отличаться. Одни пациенты сталкиваются с нарушениями слуха, зрения, потоотделения, работы ЖКТ, у них появляется усталость и депрессия, других беспокоят более тяжелые симптомы – почечная недостаточность, сердечно-сосудистые проблемы, ранний инсульт.
Из-за большого количества возможных симптомов бывает очень трудно отличить болезнь Фабри от более распространенных заболеваний, и пациенты могут в течение многих лет оставаться без правильного диагноза.
Какие симптомы позволят заподозрить болезнь Фабри?
Мультидисциплинарный подход – основа правильной диагностики этого заболевания. Обычно до постановки диагноза пациент посещает множество специалистов. И это не просто слова, 11 специалистов могут быть задействованы в процессе постановки диагноза. Нефролог занимается протеинурией, кардиолог может столкнуться с гипертрофией левого желудочка и аритмией, дерматолог с ангиокератомой, отоларинголог занимается тиннитусом, поскольку больной жалуется на шум в ушах, дерматолог занимается своей областью. Но если пациент попадает к неврологу, то нужно обратить внимание на очень важный симптом – ощущение жжения, покалывания и эпизодические боли сильного характера в периферических отделах верхних и нижних конечностей, которые возникают в ответ на тепловое воздействие или на лихорадку. Их еще называют «кризы Фабри».
Хорошо, если невролог слышал о болезни Фабри и сумеет правильно интерпретировать симптомы. Чем раньше поставлен диагноз, тем раньше можно начать патогенетическое лечение. В помощь врачу будут дополнительные методы исследования – допплерография для выявления цереброваскулярных поражений, МРТ покажет состояние мозга. Там могут быть уже небольшие повреждения, которые впоследствии приводят к возникновению инсульту. Ведь среднестатистический пациент с болезнью Фабри в отсутствие специфической патогенетической терапии живет 40 лет и умирает от инсульта. И часто ишемический инсульт в молодом возрасте становится первым признаком заболевания.
Какие сейчас используются методы диагностики болезни Фабри?
Как известно, нет диагноза – нет лечения. Чтобы решить этот вопрос, мужчинам проводится ферментная диагностика с целью определения уровня фермента α-галактозидазы A. У мужчин обычно активность фермента снижена в значимой степени и тест сразу покажет вам – подтверждается диагноз или нет. Этот тест может быть также использован для диагностирования болезни Фабри у женщин. Хотя у них активность фермента может сохраняться или снижаться незначительно, поэтому более надежным методом подтверждения диагноза является молекулярно-генетический анализ. Но я рекомендую провести анализ ДНК также и мужчинам для подтверждения диагноза. Следующий шаг – проведение семейного скрининга. В одной семье может быть от 3-5 человек с диагнозом болезнь Фабри, а порой и 10 членов семьи могут иметь этот диагноз. Так что, если нашли одного человека в семье с болезнью Фабри, то скорее всего вы найдете еще и 2-3 пациентов среди родственников. Именно генетический тест даст нам информацию, какая это мутация. Раньше было известно 150 мутаций, сегодня мы знаем, что их гораздо больше: более 1000 мутаций могут привести к возникновению болезни Фабри. Разные мутации вызывают разные формы болезни. И именно от вида мутации зависит когда болезнь манифестирует – в более раннем или зрелом возрасте, и как она будет протекать.
Какое лечение применяется у пациентов с болезнью Фабри?
Лечение болезни Фабри состоит в замещении дефицитного фермента с помощью ферментозаместительной терапии. Сегодня зарегистрированы два ферментных препарата: агалсидаза альфа, применяемая в дозе 0,2мг/кг, и агалсидаза бета, применяемая в дозе 1 мг/кг. В проведенных клинических исследованиях указанные дозировки препаратов показали хороший терапевтический эффект. Разрабатываются и новые методы лечения. Молекулы фармакологических шаперонов, которые связываются с ферментом, стабилизируя его структуру. Данные пока предварительные, но очень обнадеживающие. Фармакологические шапероны – небольшие молекулы, которые могут связываться с ферментом и не допускают его разрушения, обеспечивая проникновение белка в эндоплазматический ретикулюм и лизосомы. В лизосомах фармакологические шапероны отсоединяются от белка и фермент начинает работать. Существуют еще и разработки в области генной инженерии, но эти открытия – дело будущего.
Макс Хильц, сопредседатель научной группы по вегетативной нервной системе Европейской академии неврологии, член редколлегии журнала Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical, Университет Эрлангена, Германия.
Интервьюер: Елена Гируцкая, главный редактор журнала «Лечащий Врач».
Болезнь Фабри. Генетическая лотерея.
Болезнь Фабри. Мнение эксперта.
Сергей Валентинович Моисеев – профессор Кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Известно, что диагноз болезнь Фабри ставится достаточно поздно? По крайней мере, в большинстве случаев. Почему так происходит?
К сожалению, большинство врачей плохо знают редкие заболевания, к каким относится болезнь Фабри и некоторые другие болезни, с которыми мы вообще иногда сталкиваемся типа мукополисахаридозов, порфирий и т.д. Это все, конечно, в основном низкая информированность о болезни как таковой. Врач знает название болезни, знает фамилию автора, который описал, в данном случае Фабри Андерсон, но не имеет в общем практически никакого представления о ее проявлениях. И при всем желании не может ее заподозрить, даже когда он видит пациента с типичными проявлениями.
Какие есть клинические признаки болезни Фабри? На что надо обращать внимание врачам?
Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, поэтому первые его проявления обычно появляются в детском возрасте. Заболевание передается сцепленным с Х- хромосомой. Соответственно у женщин, у которых две Х – хромосомы, только 1 является измененной, соответственно у женщин болезнь проявляется намного легче, чем у мужчин. Иногда какие-то проявления отсутствуют даже до пожилого возраста. У нас есть 90-летняя пациентка, у нее вообще каких-то проявлений типичных болезни Фабри нет. У мальчиков проявляется раньше и протекает в целом тяжелее и быстрее приводит к каким-то неблагоприятным последствиям. Тем не менее врачи должны четко понимать, что болезнь Фабри — это не обязательно ребенок. Это часто взрослый человек 20-30-40 лет, если это мужчина. Или даже старше, если это женщина.
Первое проявление у мужчин появляется в детстве. В основном это типичная сыпь, которая называется ангиокератомы. Это яркие такие пятна, мелкие размером 2-3-4 мм, которые в типичном случае располагаются на коже, передней брюшной стенки, в том числе вокруг пупка, на спине; в области поясницы; в паховой области, на ягодицах, на бедрах.
Второй типичный признак — это акропарестезии. Это боли в кистях и стопах, которые появляются часто в жаркую погоду, при физической нагрузке, при повышении температуры тела у человека. Они очень резкие, при этом иногда ребенок кричит, плачет. Пациенты эти ощущения сравнивают с теми, которые возникают, если дотронуться до раскаленной плиты. Такие ощущения возникают приступами, например, в жаркую погоду длятся от 15-20 минут до нескольких часов, иногда нескольких дней. Потом этот приступ проходит. В других случаях эти боли не так резко выражены, но зато они более постоянные, сохраняются часто неделями-месяцами. С возрастом, после 20-30 лет у многих людей боли уменьшаются или полностью проходят.
Типичная жалоба — это снижение или отсутствие потоотделения. Важно понимать, что пациенты обычно не предъявляют таких жалоб. Это врач должен задать специальный вопрос, это очень типично для болезни Фабри. Кстати, с этим связано, что акропарестезии возникают чаще в жаркую погоду, потому что человек в связи с низким потоотделением плохо переносит жару. И соответственно зимой эти пациенты часто чувствуют себя лучше, чем летом, когда жарко, что способствует возникновению приступа. Но не у всех. У некоторых эти боли постоянные, при этом не так резко выражены.
Нередко могут быть желудочно-кишечные нарушения: понос, запор, боли в животе. Конечно на основании этих симптомов трудно заподозрить болезнь Фабри или какое-то другое заболевание. Симптомы не специфичные и могут быть связаны с самыми разнообразными причинами. В первую очередь обращать внимание надо на сыпь и боли в кистях и стопах.
Позднее у человека появляется изменения уже внутренних органов. При болезни Фабри это системное заболевание, т.е поражает разные органы и ткани. Но наиболее часто страдают почки, сердце и головной мозг. Соответственно такие пациенты могут обращаться к специалистам разных специальностей: кардиологу, неврологу, нефрологу, дерматологу и т.д.
Признаки могут быть связаны с разными причинами, но наличие этих симптомов должно заставлять обсуждать диагноз болезни Фабри. Эта типичная сыпь, которую врач не может чем-то объяснить, и вот эти боли, которые появляются в детском возрасте, хотя они могут появиться и позднее. У нас были пациенты, у которых акропарестезии появлялись после 20-30 лет. Болезнь вообще неоднородная, и проявления могут отличаться. Трудно сказать, у кого и как она будет проявляться, с какой скоростью прогрессировать. Типичные проявления в принципе тоже могут отсутствовать, тогда, как правило, диагноз устанавливается путем скрининга, проведения специальных тестов среди определенных групп людей, у которых выше вероятность наличия этой болезни.
О каких группах идет речь?
Это несколько групп людей. В последние годы в разных странах и в России проводится скрининг на предмет этой болезни. В первую очередь во многих странах проводился скрининг в диализных отделениях у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Если скрининг проводится достаточно широко, когда в него включаются сотни или тысячи больных, то позволяет выявить определенное количество пациентов, страдающих это болезнью. Конечно, помочь им уже сложно, потому что, если человек получает лечение гемодиализом, восстановить функцию почек у него невозможно. Но зато это позволяет выявить болезнь у его близких родственников и назначить им раннее лечение.
Второе показание — это инсульт, который развивается в молодом возрасте, в 20-30- лет. Считают, что если до 50-55 лет у человека развился инсульт, особенно если не понятно с чем он связан, то это очевидная причина обсуждать болезнь Фабри. Если говорить о диализных больных, если у человека имеются изменениях в моче, и предполагается болезнь почек, и врач не понимает, с чем эти изменения могут быть связаны — одной из возможных причин является болезнь Фабри.
У третьей группы людей — гипертрофия миокарда. Это утолщение стенки сердца неясного происхождения, это так называемая гипертрофическая кардиомиопатия, установлено, что у каждого 100 такого пациента, если проводить специальные исследования удается установить диагноз болезни Фабри. Естественно это не означает, что надо проводить скрининг у всех людей с гипертрофией миокарда. Если человек много лет страдает артериальной гипертонией и у него есть изменения в сердце, то в этом случае никаких оснований для скрининга нет. Здесь понятна причина утолщения миокарда. Скрининг проводится только в том случае, если диагноз, причина утолщения непонятна.
Если встречается несколько или совокупность этих симптомов. Где и как можно установить диагноз?
Установить диагноз болезни Фабри несложно, если его заподозрить. Если этот диагноз предполагается, то определяют активность фермента, который снижен, активность которого либо снижена, либо вообще отсутствует при этой болезни. Этот фермент называется альфагалактозидаза. И второе исследование – это определение мутации гена, который отвечает за активность этого фермента. Соответственно в этом гене мы выявляем разнообразные мутации.
У мужчин активность фермента снижена или отсутствует чаще, чем у женщин. У женщин нормальная активность фермента не означает, что пациентка здорова. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование. У мужчины основанием для более дорогого молекулярно-генетического исследования является низкая активность фермента. Если активность фермента нормальная, скорее болезни нет. В этом случае проводить какие-то более сложные тесты нет смысла, за исключением тех случаев, когда врач сомневается, и ему кажется, что диагноз Фабри достаточно вероятен, и он хочет иметь 100% гарантию что ее нет или наоборот она есть.
После того как поставлен диагноз болезни Фабри, пациента нужно лечить. Какие существуют методы лечения этой болезни?
Смысл основной в диагностике болезни Фабри определяется тем, что есть возможность ее лечения. Уже с начала 2000-х годов используется ферментозаместительная терапия. Это рекомбинантный фермент, который создан генно-инженерным методом, и который позволяет заменить пациенту его собственный фермент, которого не хватает. Еще раз повторяю, эта терапия используется уже на протяжении 15 лет, ее эффективность и безопасность признаны в большинстве стран мира, в том числе в России. Поэтому соответственно основной смысл в ранней диагностике болезни Фабри — это возможность эффективной терапии, которая позволяет задержать развитие поражения внутренних органов.
Ее желательно назначать как можно раньше, потому что если у человека уже имеются необратимые изменения, например, терминальная почечная недостаточность, то польза от такой терапии снижается. Восстановить функцию органа, если он склеразирован, т.е. замещен соединительной тканью, невозможно. Хотя на каких-то достаточно поздних этапах эта терапия оправдана, чтобы задержать развитие каких-то других проявлений болезни. Например, если у человека имеется поражение почек, терминальное, но у него есть сердце, есть центральная нервная система. Вот чтобы не прогрессировали изменения со стороны этих органов, соответственно он все равно нуждается в терапии.
Для лечения болезни Фабри есть 2 фермента, которые отличаются по методу производства. Это фактически препараты, которые представляют один и тот же фермент, но они отличаются по технологии производства, ряду фармакологических свойств, длительность введения и т.д. Сравнивать их достаточно сложно, потому что болезнь редкая и каких-то крупных исследований, где напрямую сравнивали бы препараты, практически нет. Но оба препарата прошли достаточно много клинических исследований, и соответственно их эффективность признана. В России зарегистрированы оба препарата, это означает, что наше министерство здравоохранения признает, что оба они эффективны и безопасны, и оба могут использоваться для лечения этой болезни.
В клинических исследованиях терапия обоими препаратами задерживала прогрессирование поражения почек, она благоприятно влияла на состояние сердца, не давала нарастать гипертрофии миокарда, показано было, что она уменьшала невропатическую боль, вот эти вот акропарестезии, улучшало качество жизни. Один из моих пациентов с болезнью Фабри, получающий лечение около года, отмечает, что значительно уменьшились боли. Если раньше он был вынужден постоянно пользоваться анагельтиками, то сейчас фактически обходится без них. Пациент заметил, что увеличилась выносливость, улучшилась переносимость физических нагрузок. Все это, конечно, связано с ферментозаместительной терапией.
Известно, что добиваться лечения пациентам с редкими заболеваниями очень сложно. Что произойдет, если болезнь Фабри не лечить?
Если не лечить, к сожалению, болезнь прогрессирует. У мужчин прогрессирует быстрее, у женщин медленнее. Но все равно итог печальный. Если у человека есть изменения в почках, соответственно у него постепенно нарастает почечная недостаточность, и в конечном итоге возникает необходимость заместительной почечной терапии, т.е. фактически это искусственная почка, гемодиализ, или трансплантации почки. Со стороны сердца соответственно нарастающая гипертрофия миокарда, она приводит к нарушениям ритма, появляются боли в сердце, развивается сердечная недостаточность. Со стороны центральной нервной системы – это возможно развитие инсульта у таких пациентов, хотя, к счастью, он встречается реже, чем поражение почек и сердца.
Расскажите о положении пациентов с болезнью Фабри в России.
Они ничем не отличают от других пациентов по большому счету. Отличаются причины болезни, но проявления не являются такими уникальными. Мы видим много пациентов с высыпаниями, с какими-то болям, с изменениями почек, сердца и т.д. Здесь, конечно, основная проблема – это трудность распознавания болезни, то что мы уже говорили. Врачи просто не знают болезни, соответственно не могут ее заподозрить, в принципе не представляют, чем она может проявляться. В этом случает, врач даже задуматься не может о болезни, потому что не имеет о ней какого-то реального представления.
Вторая проблема — это проблема лечения, потому что препарат дорогостоящий, и пациент сам за него не может платить. В России эта возможность существует, потому что лечение оплачивается государством. Когда установлен диагноз пациента, обращаются пациенты с редкими заболеваниями, их направляют обычно в какой-то федеральный центр, который занимается этой проблемой. На основании проведенного обследования делается вывод, что пациент нуждается в лечении. Дальше соответственно пациенты обращаются в местные органы здравоохранения, которые выделяют средства на его лечение, и пациент получает эту терапию. К сожалению, здесь тоже возникают проблемы, потому что не всегда терапию удается организовать адекватно, особенно если человек живет не в крупном городе, а в каком-то селе или небольшом центре.
Иногда пациентам приходится ездить за 100-200 километров от дома, что создает явные неудобства. Не всегда имеется возможность организовать амбулаторную помощь, и приходиться госпитализировать пациента на 1-2 дня ради инфузии, которая длится от 40 минут до 3 –х часов, в зависимости от препарата, хотя в принципе необходимости в госпитализации нет. Если пациент уже получает лечение, уже известна переносимость препарата, если очевидно, что он не вызывает каких-то проблем, то нет необходимости делать это в стационаре. В идеале это амбулаторное, и даже на дому можно это лечение организовать. Но могут возникнуть проблемы административного характера.
Как меняет жизнь человека болезнь Фабри?
Все зависит от проявлений болезни. Например, если у женщины эта болезнь развивается, но она долгое время никак не проявлялась. Предположим, пациентка до 50-60 лет может не иметь представления, что она больна. Когда болезнь проявляется, далеко не всегда это означает, что это связано с болезнью Фабри. Это не у всех пациентов. У некоторых болезнь проявляется теми или иными симптомами. У мужчин ситуация хуже, потому что у них качество жизни в результате заболевания снижается. Все происходит с детства. Особенно, если акропарестезии выражены, также беспокоит сыпь, как внешний дефект. Больной не может понять, с чем все это связано, это создает определенные психологические проблемы. Пациент на протяжении 10-20-30 лет не знает вообще, чем он болен, что с ним будет, чего ждать. Если все это сопровождается каким-то болевыми ощущениями, изменениями со стороны органов, какими-то изменениями в моче, развитием почечной недостаточности — все это приводит к существенным проблемам для пациента.
Правда ли, что проблемы усугубляются летом?
Мы столкнулись с такой проблемой. К нам летом госпитализировали пациента с болезнью Фабри и акропарестезиями. Пациента поместили в палату, которая выходила на солнечную сторону. У него фактически у нас в клинике усилились эти акропарестезии, его пришлось перевести в другую палату, где окна не выходят на юг, и там он почувствовал себя гораздо лучше.
Пациенты с болезнью Фабри не могут получить адекватного лечения в региональных больницах, просто потому что они могут быть единственными такими больными в практике регионального врача. Поэтому они стремятся попасть на лечение в клинику им. Тареева.
Наша клиника называется Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Евгения Михайловича Тареева. Е.М.Тареев — это выдающийся российский советский терапевт, который организовал нашу клинику, долгое время руководил ею. Сейчас клиникой заведует академик Николай Алексеевич Мухин.
Клиника относится к Первому медицинскому университету им. И.М. Сеченова. Традиционно одним из основных направлений нашей клиники были редкие болезни, пациенты с какими-то сложными, непонятными проблемами. Когда мы стали заниматься Фабри, это произошло несколько лет назад, для нас это было вполне естественно. Потому что есть большой опыт ведения пациентов с разными заболеваниями, в том числе системными.
Важно отметить, что наша клиника многопрофильная. У нас есть разные отделения: нефрологии, гепатологии, пульмонологии, ревматологии, соответственно есть специалисты разного профиля. Поэтому можно в рамках одного лечебного учреждения решать ряд проблем. Ну и плюс, еще раз повторяю, что мы относимся к Первому Московскому медицинскому университету им. Сеченова, поэтому у нас в университете есть любые фактически отделения, клиники, поэтому если возникают какие-то специфические проблемы со стороны нервной системы, лор органов и т.д., мы всегда имеет возможность пациента адекватно проконсультировать, обследовать, при необходимости предложить адекватное лечение.
Клиника им. Тареева находится в Москве. Могут ли получить лечение в вашей клинике пациенты из других городов?
Мы фактически является федеральном центром. Поэтому к нам обращаются пациенты из любых городов. При этом не обязательно какое-то специально направление. При желании пациент может приехать и обратиться в клинику, получить консультацию. При необходимости можем его госпитализировать и провести лечение, оказать реальную помощь.
Интервью — Ольга Павлова