Гематологическая токсичность что это
Гематологическая токсичность что это
К сожалению, традиционные химиопрепараты не обладают избирательным эффектом: они оказывают воздействие как на злокачественно-измененные ткани, так и на нормальные. Несмотря на задачу уничтожить больше раковых клеток, чем нормальных, многие побочные эффекты химиотерапии (XT), особенно в отношении органов и систем с быстро пролиферирующими клеточными популяциями, неминуемы.
Как правило, механизм токсичности сходен с механизмом желаемого цитотоксического действия. Даже органы с ограниченной клеточной пролиферацией могут быть разрушены химиопрепаратами, особенно если используются высокие дозы.
Химиопрепараты должны применяться в таких эффективных дозах, которые бы приводили лишь к небольшому уровню токсичности в нормальной ткани. Вероятность возникновения тяжелых побочных эффектов велика при таких состояниях, как тяжелая инвалидность, пожилой возраст, недостаточность питания, либо непосредственное вовлечение органа в первичное или метастатическое поражение.
Врач с особым вниманием должен следить за этими больными и корректировать соответственно дозы химиопрепаратов.
Наиболее частыми побочными эффектами бывают гематологические. Острая гранулоцитопепия появляется на 6—12-й день после введения большинства миелосупрессивных химиопрепаратов. Восстановление нормальных показателей наступает через 10 — 14 дней.
Мегакариоциты поражаются позднее, поэтому супрессия тромбоцитов обычно наблюдается через 4 или 5 дней после гранулоцитопении, а нормальный их уровень восстанавливается через несколько дней после нормализации количества лейкоцитов.
*Основано на миелосупрессии
Митомицин С и производные нитрозомочевины обладают уникальной способностью вызывать замедленную супрессию костного мозга, которая, как правило, появляется на 28—42-й день с восстановлением функции костного мозга на 40—60-й день после лечения.
Большинство практикующих врачей полагают, что у больных с абсолютным числом гранулоцитов менее 500/мкл в течение 5 дней или более имеется высокий риск сепсиса. Профилактическое применение антибиотиков широкого спектра действия при лихорадочной гранулоцитопении у онкологических больных значительно снизило уровень опасных для жизни инфекций.
Пациенткам с гранулоцитопенией следует измерять температуру тела каждые 4 ч и регулярно обследовать на наличие инфекции. Больные с тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 20 000/мкл) имеют повышенный риск спонтанных кровотечений, особенно из ЖКТ. Некоторые практикующие врачи применяют переливание тромбоконцентрата, если количество тромбоцитов менее 10 000—20 000/мкл. Обычно переливают 6—10 доз донорского тромбоконцентрата.
Другие ждут и наблюдают до тех пор, пока у пациентки не появляются симптомы кровотечения. Повторные переливания тромбоконцентрата с 2—3-дневным интервалом могут быть необходимы при тяжелой тромбоцитопении. Больным с обострением язвенной болезни и тем, кому показано хирургическое вмешательство, необходимо переливание тромбоконцентрата, если содержание тромбоцитов менее 50 000/мкл.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»
Гематологическая токсичность препаратов, используемых в психиатрии
Дискразии крови
В литературе сообщалось, что почти все классы психотропных агентов вызывают дискразию крови. Механизмы включают прямое токсическое воздействие на костный мозг, образование антител против гематопоэтических предшественников или вовлечение периферического разрушения клеток. Агранулоцитоз, вероятно, является наиболее серьезной дискразией крови, связанной с приемом лекарств.
Агранулоцитоз
Смертность от лекарственного агранулоцитоза в западных странах составляет 5–10%. Проявления агранулоцитоза вторичны по отношению к инфекции. Может потребоваться агрессивное лечение внутривенными противомикробными препаратами широкого спектра действия и стимуляторами костного мозга.
Среди лекарств, используемых в психиатрии, антипсихотические средства, включая клозапин (риск агранулоцитоза примерно 0,8%, преимущественно в первый год лечения) и фенотиазины (риск агранулоцитоза хлорпромазина примерно 0,13%), и противоэпилептики (особенно карбамазепин, риск нейтропении примерно 0,5%). наиболее частые причины лекарственной нейтропении / агранулоцитоза. Препараты, вызывающие нейтропению, не следует применять одновременно с другими препаратами, вызывающими эту проблему. Во время лечения следует регулярно проверять высокую температуру и другие индикаторы возможной инфекции. Клозапин хорошо известен как препарат, который может вызывать дискразию крови, но оланзапин и другие атипичные препараты также могут вызывать аналогичные проблемы. Помимо генетических факторов, у этих явлений, вероятно, есть дозозависимые и иммунологические компоненты. Важные уроки были извлечены из гематологического мониторинга, необходимого для применения клозапина, и этот мониторинг оказался очень успешным в предотвращении смертей, связанных с агранулоцитозом, вызванным клозапином. Продолжение исследований механизмов лекарственной нейтропении и агранулоцитоза может способствовать дальнейшему повышению безопасности использования не только клозапина, но и других препаратов.
Гематологическая токсичность что это
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
Лимфоцитарный росток крови и гематологическая токсичность при лимфоме Ходжкина
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016;5(6): 54-60
Даценко П. В. Лимфоцитарный росток крови и гематологическая токсичность при лимфоме Ходжкина. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016;5(6):54-60.
Datsenko P V. Lymphocyte lineage and hematological toxicity in Hodgkin’s lymphoma. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2016;5(6):54-60.
https://doi.org/10.17116/onkolog20165654-60
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
По результатам лечения 123 пациентов с лимфомой Ходжкина I—IV стадии при медиане наблюдения 5,7 года, пролеченных по терапевтическому протоколу CEA/ABVD с 2001 по 2013 г., проанализировано 1528 анализов крови в процессе химиотерапии первой линии. Обозначены уровни абсолютного и процентного количества лимфоцитов при различных степенях токсичности лейкоцитарного ростка. Независимо от критериев шкалы гематологической токсичности ВОЗ grade 0—4% уровень лимфоцитов менее 25 при абсолютных значениях «более 1,1» можно отнести к группе с очень низкой токсичностью или ее отсутствием. К группе низкой токсичности — от 25 до 30% при абсолютных значениях 0,9—1,0; умеренной токсичности — от 30 до 40% при абсолютных значениях 0,7—0,8; высокой токсичности — от 40 до 50% при абсолютных значениях порядка 0,7; к группе очень высокой токсичности — выше 50% при абсолютных значениях 0,5—0,6. Приведенные данные могут дать дополнительную информацию наряду с общепринятыми критериями гематологической токсичности*.
ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2-й Боткинский пр., 3, Москва, Россия, 125284
В последние годы существенно изменились подходы к комбинированному лечению лимфомы Ходжкина (ЛХ). Это стало возможным благодаря использованию удачных комбинаций химиопрепаратов, обеспечивающих высокую частоту полных ремиссий [1]. Современные программы проводятся при плановой поддержке колониестимулирующими факторами (g-CSF), снимающими проблему удлинения интервалов между циклами.
Схемы оказывают значимую гематологическую токсичность, в ряде случаев не позволяющую провести специальное лечение в полном объеме. В Норвежском университетском госпитале использовали полные дозы ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) без профилактического применения g-CSF при изолированной нейтропении ВОЗ grade 2—4. Авторы сделали вывод, что эта практика является безопасной, эффективной и уменьшает стоимость лечения [2]. Опыт Северо-западной университетской школы медицины (Чикаго) предполагает, что ABVD можно безопасно и эффективно проводить без поддержки g-CSF с 99% соблюдением интенсивности дозы независимо от абсолютного уровня гранулоцитов [3]. Необходимы рандомизированные исследования для выяснения роли первичной профилактики g-CSF при схемах BEACOPP-21 и ABVD [4].
Несмотря на большую токсичность при повышении разовой дозы цитостатика (доксорубицина, циклофосфана и этопозида) при усиленном BEACOPP, химиотерапия безопасна для большинства пациентов с g-CSF коррекцией; по сравнению с базовым вариантом отмечена более выраженная, но одинаковая по длительности цитопения. Для усиленного варианта в 25% циклов зарегистрирован ограничивающий разовую дозу гематологический эффект с вынужденной редукцией доз цитостатика. Эскалация доз в протоколе BEACOPP, по данным GHSG, привела к 2% летальности, связанной с осложнениями лечения [5, 6]. Для ВЕАСОРР-14 с использованием g-CSF в качестве плановой поддержки химиотерапия была управляемой, сокращение доз цитостатика проводилось редко. Острая токсичность была умеренной, лейкопения, тромбоцитопения и анемия (ВОЗ grade 3—4) отмечены в 75, 23, 65% соответственно, зарегистрированы три смертельных случая в процессе лекарственной терапии [7].
С 2000 г. в РНЦРР для ЛХ разработан новый режим химиотерапии CEA/ABVD, в который добавлены два высокоэффективных цитостатика второй линии — ломустин и этопозид. Основой нового режима стала схема ABVD, в нем не использовали эскалированные дозы препаратов [8].
Базовый вариант CEA/ABVD проводили у 60 больных с ЛХ I—IV стадии с апреля 2002 по март 2007 г. Общая продолжительность лекарственного этапа составила 12 нед: доксорубицин 25 мг/м 2 в 1, 8, 28, 35, 56, 63, 84 и 91-й дни; блеомицин 10 мг/м 2 (максимальная доза 15 мг), винбластин 6 мг/м 2 (максимальная доза 10 мг) и дакарбазин 375 мг/м 2 в 1, 8, 35, 56, 63 и 91-й дни; ломустин 80 мг/м 2 в 28-й и 84-й дни; этопозид 100 мг/м 2 в 28, 29, 30-й и 84, 85, 86-й дни. Методически правильно протокол химиотерапии выполнен у 36 (69%) пациентов, снижение доз цитостатиков, связанное с цитопенией отмечено у 14 (23,3%), нарушение интервалов введения — у 10 (16,7%). Суммарно уровень лейкопении III—IV степени составил 63,3%, нейтропении III—IV степени — 53,3%, тромбоцитопении III—IV степени — 15%, анемии III—IV степени — 11,6%. В процессе проведения химиотерапии (введения в 1-й и 8-й дни) вспомогательного применения g-CSF не требовалось, они использовались преимущественно после окончания курсов при фебрильной нейтропении [9].
Разработанный с 2007 г. блоковый вариант CEA/ABVD проведен по декабрь 2011 г. 54 больным с ЛХ I—IV стадии. Общая продолжительность лекарственного этапа составила 16 нед: доксорубицин 25 мг/м 2 в 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99 и 113-й дни; блеомицин 10 мг/м 2 (максимальная доза 15 мг), винбластин 6 мг/м 2 (максимальная доза 10 мг) и дакарбазин 375 мг/м 2 — на 1, 29, 43, 71, 85 и 113-й дни; ломустин 80 мг/м 2 в 15, 57 и 99-й дни; этопозид 100 мг/м 2 в 15—17, 57—59 и 99—101-й дни. Суммарно уровень лейкопении III—IV степени составил 85,2%, нейтропении III—IV степени — 87,1%, тромбоцитопении III—IV степени — 16,6%, анемии III—IV степени — 25,9%, g-CSF использованы в 77,8% [9]. Для данного варианта химиотерапии разработана модель индивидуального прогноза последующей токсичности лейкоцитарного ростка [10], g-CSF назначали избирательно при наличии показаний: не менее 3 раз в перерыве между введениями цитостатиков (8, 10 и 12-й дни между введениями цитостатиков). Во всех других случаях лейкопения легко корригировалась однократным использованием g-CSF в день ее констатации, и необходимости в применении g-CSF в перерыве между введениями цитостатиков не было. Благодаря использованию модели индивидуального прогноза токсичности проведение блокового варианта CEA/ABVD стало полностью контролируемым. Методически правильно протокол химиотерапии выполнен у 53 (98,2%) пациентов, нарушение интервала введения на 1 нед — у 1 (1,8%) [9].
Проанализировав показатели крови у 114 пациентов в процессе химиотерапии в режиме CEA/ABVD, авторы пришли к выводу, что при WBC grade 2: 2500—2900 мкл можно вводить полные дозы цитостатиков на фоне однократного применения g-CSF. При WBC grade 2: 2000—2400 мкл и ANC >1000/мкл полные дозы химиопрепаратов на фоне однократного применения g-CSF также безопасны для пациента. При III—IV степени лейкопении необходим контрольный анализ крови на следующий день после инъекции g-CSF, при восстановлении уровня WBC до grade 0—1 целесообразно продолжение химиотерапии в полных дозах [9].
У 1399 пациентов с агрессивной лимфомой при использовании химиотерапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) проведен многофакторный анализ для исследования лейкопении, тромбоцитопении и анемии с выделением групп риска. В группе низкого риска токсичности лейкопения IV степени по классификации ВОЗ наблюдалась менее чем в 10% циклов, в то время как в группе высокого риска токсичности — почти во всех циклах. Токсичность в первом цикле была наиболее информативным предсказателем для поздней гематологической токсичности [11].
По данным ЦНИРРИ (Санкт-Петербург) при химиотерапии и комбинированном лечении достоверной корреляции степени лейкопении с какими-либо другими гематологическими показателями не наблюдалось [12]. В более ранних работах РНЦРР было показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. Наиболее значимыми показателем, коррелирующим с последующей лейкопенией, стал уровень абсолютного и процентного количества лимфоцитов [13]. При этом абсолютное и процентное количество лимфоцитов создают как бы «объемное» изображение лимфоцитов периферической крови, увеличение процента и снижение абсолютного количества лимфоцитов является достоверным критерием лейкопении, степень токсичности коррелирует с нарастанием описанных изменений. Гранулоцитарный и моноцитарный ростки крови имеют гораздо меньшую значимость [14].
Поиск критериев гематологической токсичности лейкоцитарного ростка крови представляет интерес для онкогематологов, занимающихся лекарственной терапией лимфомы Ходжкина. Использование простых статистических критериев чаще всего является поверхностным. Многопараметрический анализ помогают выявить более тонкие закономерности. В данной статье приводятся итоговые данные о лимфоцитарном ростке крови в процессе химиотерапии первой линии.
Материал и методы
В компьютерной базе данных на сентябрь 2015 г. состоит 123 пациента с ЛХ I—IV стадии, пролеченных по терапевтическому протоколу CEA/ABVD с 2001 по 2013 г., и менее многочисленная группа больных (n=11), у которых протокол CEA/ABVD использовался в качестве противорецидивной терапии первой—второй линии. Базовый вариант химиотерапии использован у 60 пациентов, а блоковый — у 63. Медиана наблюдения за пролеченными больными составила 5,7 года, что по критерию оценки ранней и поздней токсичности отвечает принципам доказательной медицины.
У всех пациентов проведен анализ основных гематологических параметров в процессе лекарственного лечения, в результате которого создана электронная база данных, основанная на абсолютных гематологических параметрах, измеренных с помощью анализатора Advia 60 («Bayer», Германия):
1. Эритроцитарный росток: количество эритроцитов, гематокрит, гемоглобин, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), девиация диаметра эритроцитов (RDW).
2. Тромбоцитарный росток: количество тромбоцитов, тромбокрит, средний объем тромбоцита (MPV), девиация диаметра тромбоцитов (PDW).
3. Лейкоцитарный росток: количество лейкоцитов (WBC); лимфоциты (LY), моноциты, эозинофилы, сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы (ANC) в процентном и абсолютном количестве.
В базу данных вносили показатели крови за день до введения цитостатиков (1-й день) на максимальном уровне цитопении (скорректированные в последующем с помощью g-CSF показатели крови не учитывали) и показатели крови на 8-й день между введениями химиопрепаратов. Проанализировано 1528 анализов крови в процессе химиотерапии CEA/ABVD: 996 (65,2%) эпизодов при проведении блокового варианта в нормодозном режиме и 87 (5,7%) с эскалацией доз цитостатиков, 445 (29,1%) при проведении базового варианта химиотерапии соответственно.
При WBC grade 0—1 вводились полные дозы цитостатиков без CSF-коррекции, при WBC grade 2: 2500—2900 мкл и grade 2: 2000—2400 мкл + ANC >1000/ мкл — полные дозы цитостатиков на фоне однократного применения g-CSF. При III—IV степени лейкопении на следующий день после CSF-коррекции проводили контрольный анализа крови и в случае восстановления уровня WBC до grade 0—1, продолжали химиотерапию в полных дозах.
В процессе проведения блокового варианта CEA/ABVD в нормодозном режиме, CSF-коррекция в 1-й день осуществлена в 29% (144 из 496 введений препаратов). В промежутках между введениями цитостатиков g-CSF назначали избирательно при наличии показаний 118 раз, чаще в 8, 10 и 12-й дни.
WBC grade 0 зафиксирована в 636 (41,6%), WBC grade 1 — в 284 (18,6%), WBC grade 2 — в 318 (20,8%), WBC grade 3 — в 237 (15,5%), WBC grade 4 — в 53 (3,5%) анализах крови соответственно. Медиана токсичности лейкоцитарного ростка крови при проведении блокового варианта в нормодозном режиме — grade 1, с эскалацией доз цитостатиков — grade 2, при проведении базового варианта химиотерапии — grade 0 соответственно.
В базу данных IBM SPSS Statistics (Version 20) вошли вышеперечисленные показатели периферической крови на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения использовали корреляционный, логистический и дискриминантный анализы и прочие статистические программы.
В выборке из 240 анализов крови у 31 пациента с блоковым вариантом в нормодозном режиме выделены две группы с токсичностью лейкоцитарного ростка на максимальном уровне цитопении за день до введения химиопрепаратов:
— 1-я группа (n=155): 0—1 по шкале ВОЗ (лейкоциты равны или более 3,0 г/л);
— 2-я группа (n=85): 2—4 по шкале ВОЗ (лейкоциты менее 3,0 г/л).
На основе дискриминантного анализа (по размеру групп) получена матрица классификации на две группы с обозначенной токсичностью. Пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до двух наиболее информативных: процентное (LY%) и абсолютное (LY#) количество лимфоцитов. Эффективность классификации: 100,0% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно, модель правильно интерпретировала 155 эпизодов низкой (grade 0—1) и 85 эпизодов высокой (grade 2—4) токсичности. Кросс-проверка: 100,0% перекрестно проверяемых сгруппированных наблюдений классифицировано правильно.
Проверочная выборка (n=1288): 96,4% невыбранных сгруппированных наблюдений (все прочие анализы) классифицировано правильно, модель правильно интерпретировала 764 (99,9%) эпизода низкой и 478 (91,4%) эпизодов высокой токсичности.
Высокую информативность модели подтвердили и данные логистической регрессии. В целом для всех 1528 анализов крови процент корректных предсказаний при WBC grade 0—1 составил 98% (902 из 920), при WBC grade 2—4 — 97,7% (594 из 608). Показатель отношения шансов (Exp (B)), позволяющий в статистике сравнивать частоту воздействия факторов риска, для LY% и LY# составил 2,917 и 0,000 соответственно (p=0,000). Общая эффективность классификации — 97,9%. Вес поляризации (константа регрессионного уравнения, р) обычно не принимается во внимание на первом уровне вывода. Однако константа становится весьма важной на втором уровне вывода, она называется в англоязычной литературе «evidence», т. е. «достоверность модели». Уровень константы регрессионного уравнения разработанной модели составил: р=0,003 (Exp (B)=0,243).
Логистический анализ для отобранных и неотобранных наблюдений показал 100 и 96,9% эффективность классификации. На основе полученных данных, представленных в табл. 1, разработанная модель признана эффективной с статистически достаточным количеством отобранных наблюдений (n=240).
Таблица 1. Матрица классификации по данным логистической регрессии: предсказанные наблюдения на основе «LY% и LY#» в 1528 анализах крови
На основе функции апостериорной вероятности (posterior probabilities), позволяющей в процентном отношении предположить то или иное событие, появилась возможность индивидуальной оценки токсичности лейкоцитарного ростка крови на основе «LY% и LY#» для любого анализа крови. Если значения процентного и абсолютного количества лимфоцитов для любого конкретного анализа крови ввести в существующий формат модели (база данных), то в директории апостериорной вероятности программы Statistica определяется цифровой эквивалент токсичности. Данный показатель мы назвали индексом групповой токсичности (индекс G) или «индексом токсичности».
В последующем индекс G использовался для индивидуального прогноза токсичности и необходимости коррекции показателей крови с помощью g-CSF при проведении блокового варианта CEA/ABVD в нормодозном режиме. Три наиболее информативных показателя: апостериорная вероятность индекса G, факт коррекции g-CSF в перерыве между введениями цитостатиков и абсолютное число лимфоцитов на 8-й день каждого этапов химиотерапии позволили правильно предсказать grade 2—4 для WBC более чем в 85% наблюдений. Благодаря использованию модели для индивидуального прогноза токсичности проведение блокового варианта CEA/ABVD стало полностью контролируемым, отмечено достоверное снижение количества лейкопении IV степени.
После закрытия научного протокола в августе 2013 г. описанные модели не использовались, однако ниже мы постараемся привести наиболее интересные закономерности для лимфоцитарного ростка крови.
Индекс токсичности и шкала гематологической токсичности ВОЗ grade 0—4
Для всех 1528 анализов крови корреляция Пирсона между шкалой гематологической токсичности ВОЗ (лейкоциты) и абсолютным количеством лейкоцитов составила –0,554 (p=0,000), LY% +0,551 (p=0,000), LY# –0,529 (p=0,000), индексом G +0,949 (p=0,000) соответственно.
Для анализов крови без предшествующей коррекции g-CSF (n=1390) коэффициенты корреляции между шкалой и WBC, LY%, LY#, индексом G: –0,722 (p=0,000), +0,516 (p=0,000), –0,591 (p=0,000), +0,947 (p=0,000) соответственно.
Для анализов крови с CSF-коррекцией (n=138) коэффициенты корреляции между шкалой и WBC, LY%, LY#, индексом G: –0,339 (p=0,000), +0,491 (p=0,000), –0,209 (p=0,014), +0,837 (p=0,000) соответственно.
Столь значимые корреляционные преимущества индекса токсичности связаны с интервалами уровня лейкоцитов: 0 степень — лейкоциты равны или более 4,0 г/л, I степень — диапазон 3,0—3,9; II степень — диапазон 2,0—2,9; III степень — диапазон 1,0—1,9; IV степень — менее 1,0 г/л. Например, для III степени уровень лейкоцитов может составить как 1, так и 1,9 г/л, при этом уровни разные, а степень III. В то же время индекс токсичности имеет индивидуальное значение для каждого анализа и поэтому для него корреляционная связь выше.
С нашей точки зрения интересен диапазон значений индекса G для различных степеней токсичности лейкоцитарного ростка крови. При 0 степени по шкале гематологической токсичности WHO (лейкоциты) 95% доверительный интервал для медианы уровней индекса G соответствует 0,045—0,06 (4,5—6% токсичность), при I степени — 0,30—0,34 (30—34%), при II степени — 0,63—0,67 (63—67%), при III степени — 0,88—0,91 (88—91%), при IV степени — 0,98—1,0 (98—100%) соответственно. В соответствии с полученными данными выделены 5 степеней токсичности:
— очень низкая (grade LL, low-low) — индекс G в диапазоне 0,000—0,149;
— низкая (grade L, low) — 0,150—0,499;
— умеренная (grade M, moderate) — 0,500—0,849;
— высокая (grade H, high) — 0,850—0,949;
— оченьвысокая (grade HH, high-high) — 0,950—1,000.
Разработанная классификация степеней токсичности продемонстрировала очень высокую корреляционную связь со шкалой гематологической токсичности ВОЗ (+0,928; p=0,000) и среднюю — с количеством лейкоцитов (–0,554; p=0,000). Следует подчеркнуть, что описанная рабочая классификация создана не в качестве конкурентной модели со шкалой ВОЗ, а для лучшего понимания уровня токсичности при различных значениях ВОЗ. Уровни «LY% и LY#» при различных степенях токсичности представлены в табл. 2.
Таблица 2. Медиана «LY% и LY#» при различных степенях токсичности в 1482 анализах крови
Очень низкая токсичность (grade LL). Уровень минимальных и максимальных значений WBC в этой группе находился в диапазоне от 3,0 до 65,8 г/л, небольшая часть значений соответствовала ВОЗ grade 1. Для медианы уровней WBC 95% доверительный интервал — от 6,6 до 7,3 г/л (средние значения: 8,35—9,44 г/л). В целом минимальный уровень LY% составил 1,9, максимальный — 71,8; 95% доверительный интервал для медианы — 21,6—24,4. Для LY# интервал минимальных/максимальных значений — 0,5—4,8; 95% доверительный интервал — 1,5—1,7.
Получены существенные различия при отсутствии и применении предшествующей коррекции g-CSF в первую очередь для 95% доверительного интервала медиана LY% — 24,0—27,3 и 10,6—14,8 соответственно. Для уровней LY# различия менее значимы — 1,5—1,7 и 1,3—1,7 в группах –/+ коррекцией g-CSF.
Таким образом, уровень LY% менее 25 при абсолютных значениях «более 1,1» можно отнести к группе с очень низкой токсичностью или ее отсутствием независимо от уровня ВОЗ.
Низкая токсичность (grade L). Уровень минимальных и максимальных значения WBC в этой группе находился в диапазоне от 3,0 до 20,2 г/л, небольшая часть значений соответствовала ВОЗ grade 0. Для медианы уровней WBC 95% доверительный интервал — от 3,6 до 3,7 г/л (средние значения 3,9—4,25 г/л). В целом минимальный уровень LY% составил 0,3, максимальный — 72,7; 95% доверительный интервал для медианы — 25,6—29,7. Для LY# интервал минимальных/максимальных значений — 0,5—2,25; 95% доверительный интервал — 0,9—1,0.
Получены существенные различия при отсутствии и применении предшествующей коррекции g-CSF как для 95% доверительного интервала медианы LY% — 26,5—30,6 и 11,7—22,4, так и для уровней LY# — 0,9—1,1 и 0,7—0,8 соответственно.
Таким образом, уровень LY% от 25 до 30 при абсолютных значениях 0,9—1,0 можно отнести к группе низкой токсичности независимо от уровня ВОЗ.
Умеренная токсичность (grade M). Уровень минимальных и максимальных значения WBC в этой группе находился в диапазоне от 0,6 до 2,9 г/л, единичные случаи соответствовали ВОЗ grade 3—4. Для медианы уровней WBC 95% доверительный интервал — от 2,2 до 2,3 г/л (средние значения 2,18—2,27 г/л). В целом минимальный уровень LY% составил 7,5, максимальный — 87,2; 95% доверительный интервал для медианы — 33,1—37,1. Для LY# интервал минимальных/максимальных значений — 0,1—2,35; 95% доверительный интервал — 0,7—0,8.
При отсутствии предшествующей коррекции g-CSF диапазон для 95% доверительного интервала медианы LY% и LY# составил 33,3—37,2 и 0,7—0,8 соответственно. В группе с коррекцией g-CSF границы интервала широкие и данные менее информативные — 22,2—50,1 и 0,44—1,35 соответственно.
Таким образом, уровень LY% от 30 до 40 при абсолютных значениях 0,7—0,8 можно отнести к группе умеренной токсичности независимо от уровня ВОЗ.
Высокая токсичность (grade H). Уровень минимальных и максимальных значений WBC в этой группе находился в диапазоне от 0,7 до 2,1 г/л, единичные случаи соответствовали ВОЗ grade 2 и ВОЗ grade 4. Для медианы уровней WBC 95% доверительный интервал — от 1,6 до 1,7 г/л (средние значения: 1,54—1,65 г/л). В целом минимальный уровень LY% составил 26,1, максимальный — 74,0; 95% доверительный интервал для медианы — 44,6—48,5. Для LY# интервал минимальных/максимальных значений — 0,2—1,5; 95% доверительный интервал — 0,7—0,74.
В группе с предшествующей коррекцией g-CSF уровней лейкоцитов ВОЗ grade 3 не было.
Таким образом, уровень LY% от 40 до 50 при абсолютных значениях порядка 0,7 можно отнести к группе высокой токсичности независимо от уровня ВОЗ.
Очень высокая токсичность (grade HH). Уровень минимальных и максимальных значения WBC в этой группе находился в диапазоне от 0,2 до 2,0 г/л, единичные случаи соответствовали ВОЗ grade 2—3. Для медианы уровней WBC 95% доверительный интервал — от 0,9 до 1,1 г/л (средние значения 0,96—1,09 г/л). В целом минимальный уровень LY% составил 36,7, максимальный — 89,7; 95% доверительный интервал для медианы — 57,2—62,1. Для LY# интервал минимальных/максимальных значений — 0,1—1,5; 95% доверительный интервал — 0,5—0,6.
В группе с предшествующей коррекцией g-CSF уровней лейкоцитов ВОЗ grade 4 не было.
Таким образом, уровень LY% выше 50 при абсолютных значениях 0,5—0,6 можно отнести к группе очень высокой токсичности независимо от уровня ВОЗ.
С нашей точки зрения, рассмотренные уровни процентного и абсолютного количества лимфоцитов могут дать дополнительную информацию наряду с общепринятой шкалой гематологической токсичности ВОЗ. Уточнение степени токсичности для правильной коррекции лечебных программ имеет значение как при химиотерапии, так и при лучевом методе лечения.
Лимфоцитарный росток крови и прочие гематологические показатели
Приведен анализ показателей крови 123 пациентов при I—IV стадии ЛХ, пролеченных по терапевтическому протоколу CEA/ABVD.
Процентное количество лимфоцитов и параметры лейкоцитарного ростка
Наиболее значимая корреляционная связь закономерно отмечена между медианами уровней LY% и ANC% (–0,946; p=0,000), чем выше процентный уровень нейтрофилов, тем ниже уровень лимфоцитов. Средняя и менее значимая корреляционная зависимость зафиксирована между процентным и абсолютным уровнем лимфоцитов (LY% и LY#): +0,618 (p=0,000), что связано с вариабельностью уровня токсичности, а также между LY% и ANC#: –0,659 (p=0,000).
Для других параметров лейкоцитарного ростка серьезной зависимости не отмечено: между LY% и WBC «слабая» (–0,335, p=0,001); между LY% и MO% +0,143 (p=0,136); между LY% и MO# +0,043 (p=0,658) соответственно.
Абсолютное количество лимфоцитов и параметры лейкоцитарного ростка
Средняя корреляционная зависимость была между медианами уровней LY# и ANC% (–0,584, p=0,000), умеренная между LY# и WBC (+0,409, p=0,000); LY# и MO# +0,468 (p=0,000). Для других параметров лейкоцитарного ростка зависимостb не отмечено: между LY# и ANC# –0,062 (p=0,527); между LY# и MO% +0,035 (p=0,722) соответственно.
Для показателей средних величин, максимальных и минимальных уровней отмечены схожие корреляции между LY#, LY% и прочими показателями лейкоцитарного ростка.
Абсолютное количество лимфоцитов и параметры эритроцитарного ростка
Умеренная корреляционная связь зафиксирована между медианами уровней LY# и HCT (+0,384; p=0,000); между LY# и HGB +0,312 (p=0,001). Для других параметров эритроцитарного ростка зависимость была ниже или отсутствовала: между LY# и RBC «слабая» (+0,248, p=0,01); между LY# и MCV «слабая» (+0,247, p=0,01); между LY# и RDW «слабая» (–0,243, p=0,012); между LY# и MCH +0,173 (p=0,075); между LY# и MCHC –0,073 (p=0,456) соответственно.
Для LY% корреляционная зависимость с показателями эритроцитарного ростка была значимо менее выражена (p>0,05 для всех показателей), лишь между LY% и MCV +0,200 (p=0,039).
Абсолютное количество лимфоцитов и параметры тромбоцитарного ростка
Наиболее значимая корреляционная связь отмечена между медианами уровней LY# и PCT «слабая» (+0,275, p=0,004); между LY# и MPV «слабая» (+0,221, p=0,022). Для других показателей зависимость отсутствовала: между LY# и тромбоцитами +0,187 (p=0,054); между LY# и PDV +0,101 (p=0,301) соответственно.
Для LY% корреляционная зависимость с показателями тромбоцитарного ростка была выше: между LY% и тромбоцитами +0,073 (p=0,709); между LY% и PCT «слабая» (+0,212, p=0,029); между LY% и MPV «умеренная» (+0,413, p=0,000); между LY% и PDV «умеренная» (+0,338, p=0,000) соответственно.
Следует отметить, что корреляции между лимфоцитарным, эритроцитарным и тромбоцитарным ростками крови, описанные выше (лимфоцитарный росток крови и прочие гематологические показатели), имеют, скорее всего, лишь статистическую взаимосвязь и не несут причинно-следственных отношений. Общая токсичность химиотерапии, влияющая на все три ростка, приводит периодически к достоверной корреляционной зависимостям между отдельными показателями. Очень сложно сопоставить процентный уровень лимфоцитов со срединным объемом тромбоцита (MPV), несмотря на достоверную корреляционную связь между этими показателями.
Уровень СОЭ и эритроцитарный росток
В 70—80-е годы прошлого века после анализа показателей выживаемости больных с радикальной программой лучевой терапии были определены факторы риска для локальной формы ЛХ, в их число вошел и уровень СОЭ. В последующем этот показатель включен в наиболее известные прогностические модели: EORTC и GHSG (увеличение СОЭ более 30 мм/ч при В-стадии и СОЭ более 50 мм/ч при, А стадии). Нередко повышение уровня СОЭ в процессе химиотерапии или лучевого этапа заставляет врача усомниться в правильности выбранной тактики. Многолетний опыт автора побудил задаться вопросом, не является ли связь между показателем СОЭ и прогрессированием ЛХ мифом?
Наиболее значимая корреляционная связь отмечена между первичными уровнями СОЭ и HGB (–0,511, p=0,000). В то же время для факторов первичной распространенности заболевания зависимость была ниже между СОЭ и стадией (+0,250, p=0,005); между СОЭ и фебрильной температурой (+0,107, p=0,243); между СОЭ и профузной потливостью (+0,210, p=0,02); между СОЭ и потерей 10% массы тела (+0,166, p=0,068) соответственно.
Проанализирована корреляционная зависимость межу уровнем СОЭ и количеством эритроцитов, гематокритом, гемоглобином, средним объемом эритроцита, средним содержанием гемоглобина в эритроците, средней концентрацией гемоглобина в эритроците, девиацией диаметра эритроцита.
Корреляционная связь между средними уровнями СОЭ в процессе химиотерапии и HGB составила –0,586 (p=0,000); с RBC — –0,534 (p=0,01); с HCT — –0,519; (p=0,000) соответственно. Также отмечена зависимость на уровне 0.01 для максимального и минимального уровней HGB, RBC, HCT. Для других показателей (MCV, MCH, MCHC, MPV) корреляционная связь была менее выраженной. Для медианы уровней отмечены практически те же корреляции, что и для средних величин.
Медиана уровня СОЭ в процессе химиотерапии у пациентов без рецидива ЛХ составила 25,77 мм/ч, в группе с последующим рецидивом — 24,28 мм/ч (средние значения 25,54 и 27,64 соответственно).
В медицинской практике рекомендуется использовать связи с коэффициентом корреляции выше 0,50 [15]. Приведенные данные, с нашей точки зрения, свидетельствуют о наличии причинно-следственной связи между уровнем СОЭ и показателей эритроцитарного ростка крови.
Заключение
Еще в 90-е годы прошлого века группа авторов из GHSG показала, что в процессе химиотерапии у пациентов отсутствие острой токсичности коррелировало с недостаточным контролем болезни и с 5-летней безрецидивной выживаемостью. В этих случаях авторы предлагали повышать токсический эффект химиотерапии. Поиск критериев токсичности современных программ лечения является актуальнейшей задачей.
Уже в названиях лимфомы Ходжкина и лимфоцитарного ростка крови присутствуют однокоренные слова. В более ранних работах РНЦРР было показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. Наиболее значимыми показателем, коррелирующим с последующей лейкопенией, стал уровень абсолютного и процентного количества лимфоцитов.
Лежат ли более глубокие причинно-следственной связи между лимфоцитарным ростком и уровнями токсичности, итоговыми результатами лечения? В настоящее время трудно ответить на этот вопрос однозначно.
Абсолютное и процентное количество лимфоцитов создают как бы «объемное» изображение лимфоцитов периферической крови, увеличение процента и снижение абсолютного количества лимфоцитов является достоверным критерием лейкопении, степень токсичности коррелирует с нарастанием описанных изменений. О влиянии лимфоцитарного ростка на показатели безрецидивной выживаемости мы рассмотрим в следующих работах.
В данной работе обозначены уровни абсолютного и процентного количества лимфоцитов при различных степенях токсичности лейкоцитарного ростка. Приведенные данные могут дать дополнительную информацию, наряду с общепринятой шкалой гематологической токсичности ВОЗ.