Что включает понятие фармакокинетика
Фармакокинетика
Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.
Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества ( механизм действия и эффекты)
Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.
Содержание
История развития
Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.
В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.
Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.
Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.
Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).
Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948—1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, — Дост (1953—1968) в Германии (последний — автор термина «фармакокинетика»).
Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.
Методы исследования
Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.
Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.
Фармакокинетические процессы
Всасывание
Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные) лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.
Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.
Распределение по органам и тканям
В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу).
Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.
Метаболизм
Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.
Экскреция
Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.
Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.
Фармакокинетика
Полезное
Смотреть что такое «Фармакокинетика» в других словарях:
фармакокинетика — фармакокинетика … Орфографический словарь-справочник
ФАРМАКОКИНЕТИКА — (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), раздел фармакологии, изучающий скорости процессов поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика токсических веществ… … Экологический словарь
фармакокинетика — сущ., кол во синонимов: 1 • фармация (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
фармакокинетика — – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение закономерностей всасывания, распределения и выделения лекарственных препаратов из организма … Краткий словарь биохимических терминов
фармакокинетика — Раздел фармакологии, связанный с изучением концентрации и скорости прохождения лекарственного средства в организме [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN pharmacokinetics … Справочник технического переводчика
Фармакокинетика — В данной статье или разделе имеется список источников или внешних ссылок, но источники отдельных утверждений остаются неясными из за отсутствия сносок … Википедия
фармакокинетика — (фармако + греч. kinetikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение … Большой медицинский словарь
ФАРМАКОКИНЕТИКА — (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).… … Химическая энциклопедия
Фармакокинетика — процессы всасывания, метаболизации и экскреции лекарственного препарата и его производных. Например, это время, в течение которого концентрация препарата в крови достигает своего максимума, период его полураспада и т.п. * * * Раздел клинической… … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике
ФАРМАКОКИНЕТИКА — (pharmacokinetics) раздел фармакологии, изучающий усвоение, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение из организма … Толковый словарь по медицине
Фармакология. Конспект лекций
В данной книге предельно сжато изложен курс по общей фармакологии. Сведения наиболее полно систематизированы и конкретизированы. Благодаря четким определениям основных понятий, их признаков и особенностей студент может сформулировать ответ, за короткий срок усвоить и переработать важную часть информации, успешно сдать экзамен. Куре лекций будет полезен не только студентам, но и преподавателям при подготовке и проведении занятий.
Оглавление
Приведённый ознакомительный фрагмент книги Фармакология. Конспект лекций предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.
ЛЕКЦИЯ № 3. Фармакодинамика и фармакокинетика
1. Виды действия лекарственных веществ
Изучением влияния, оказываемого лекарственными веществами на организм, занимается фармакодинамика. Действие вещества на месте его введения до всасывания в общий кровоток носит название местного действия, при этом реакция организма может развиваться как на месте введения, так и вдали от него (например, местноанестезирующее действие, вяжущий эффект). Действие вещества после всасывания и распределения по организму называется резорбтивным, или общим. Примером такого воздействия может служить сон, развивающийся после приема снотворных. Под рефлекторным действием понимают тот эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшего благодаря воздействию лекарственного вещества на нервные рецепторы на месте введения или после всасывания. Например, при вдыхании нашатырного спирта наблюдается возбуждение дыхания. Различают также прямое и косвенное действие, или первичные и вторичные реакции. Под прямым, или первичным, действием понимают результат непосредственного влияния вещества на органы и ткани. Косвенные, или вторичные, реакции — это ответ организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом, но разграничить первичные и вторичные реакции не всегда возможно. Например, действие наперстянки, средства от сердечного недомогания, является первичным. Она не является мочегонным средством и у здорового человека не вызывает увеличения диуреза, но у больного, страдающего заболеваниями сердца с отеками тканей, улучшение кровообращения приводит к уменьшению отеков и усиленному выделению жидкости почками. Диуретический эффект наперстянки в этом случае будет вторичным. Нежелательные явления в организме, вызываемые лекарственным веществом, называются побочными, имеющие серьезный характер, называют осложнением. Побочные явления и осложнения иногда не выявляются при однократном применении, но могут развиваться при приеме лекарства в течение длительного времени. Если лекарственное вещество действует на большинство клеток и тканей приблизительно одинаково, то говорят об общеклеточном действии вещества (наркотические вещества и др.). При влиянии лекарства на ограниченную группу клеток речь идет об избирательном (селективном) действии (обезболивающее действие морфина). Если действие лекарственного вещества проходит бесследно через определенное время, то такое его действие называется обратимым (например, наркотическое действие), в противном случае действие называют необратимым (например, прижигающее действие).
2. Пути введения лекарственных веществ
Различают энтеральный и парентеральный путь введения лекарственных веществ. Энтеральный путь — введение препарата внутрь через рот (per os), или перорально; под язык (sub lingua), или сублингвально; в прямую кишку (per rectum), или ректально.
Прием препарата через рот. Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению.
Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень.
Принимают лекарственные вещества внутрь в форме растворов, порошков, таблеток, капсул и пилюль.
Применение под язык (сублингвально). Лекарство попадает в большой круг кровообращения, минуя желудочно-кишечный тракт и печень, начиная действовать через короткое время.
Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация лекарственных веществ, чем при пероральном введении.
Вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Недостатки этого способа: колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения.
Парентеральный путь — это различные виды инъекций; ингаляции; электрофорез; поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.
Внутривенное введение (в/в). Вводят лекарственные средства в форме водных растворов.
Достоинства: быстрое поступление в кровь, при возникновении побочного эффекта есть возможность быстро прекратить действие; возможность применения веществ, разрушающихся, невсасывающихся из ЖКТ. Недостатки: при длительном внутривенном способе введения по ходу вены могут возникнуть боль и сосудистый тромбоз, опасность инфицирования вирусами гепатита В и иммунодефицита человека.
Внутриартериальное введение (в/а). Используется в случаях заболевания некоторых органов (печени, сосудов конечности), создавая высокую концентрацию препарата только в соответствующем органе.
Внутримышечное введение (в/м). Вводят водные, масляные растворы и суспензии лекарственных веществ. Лечебный эффект наступает в течение 10–30 мин. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл.
Недостатки: возможность формирования местной болезненности и даже абсцессов, опасность случайного попадания иглы в кровеносный сосуд.
Подкожное введение. Вводят водные и масляные растворы. Нельзя вводить подкожно растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз ткани.
Ингаляция. Вводят таким путем газы (летучие анестетики), порошки (кромогликат натрия), аэрозоли. Вдыханием аэрозоля достигается высокая концентрация в бронхах лекарственного вещества при минимальном системном эффекте.
Интратекальное введение. Лекарство вводится непосредственно в субарахноидальное пространство. Применение: спинномозговая анестезия или необходимость создать высокую концентрацию вещества непосредственно в ЦНС.
Местное применение. Для получения локального эффекта на поверхность кожи или слизистых оболочек наносятся лекарственные средства.
Электрофорез основан на переносе лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоколежащие ткани с помощью гальванического тока.
3. Механизм действия лекарственных средств
В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости протекания естественных процессов. Возможны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
Физические и физико-химические механизмы. Речь идет об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или адсорбции его на поверхности клетки; об изменении коллоидного состояния белков и т. п.
Химические механизмы. Лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма, при этом они воздействуют на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействуют с веществами клеток.
Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами агониста или естественного медиатора.
Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов.
Физико-химическое действие на мембраны клеток (нервной и мышечной) связано с потоком ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные препараты способны изменять транспорт ионов (антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).
Прямое химическое взаимодействие лекарств возможно с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Принцип прямого химического взаимодействия составляет основу антидотной терапии при отравлении химическими веществами.
4. Дозы лекарственных веществ. Значение состояния организма и внешних условий для действия лекарства
Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы. Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза, ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими. Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими; приводящие к смертельному исходу — летальными (от лат. letum — «смерть»). Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. Средние терапевтические дозы — это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно — В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Известно, что чувствительность людей к лекарственным веществам весьма различна. Идиосинкразия — чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества. Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФАРМАКОКИНЕТИКА (греческий pharmakon лекарство + kinetikos относящийся к движению) — составная часть фармакологии, изучающая закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов.
Как самостоятельный раздел фармакологии фармакокинетика сформировалась в 30-х годах 20 века, но рассматривалась в качестве сугубо академической дисциплины вплоть до середины 60-х годов, когда на основе фармакокинетических принципов была разработана математическая модель оптимального режима применения сульфаниламидов (см. Сульфаниламидные препараты). С этого времени фармакокинетика стала интенсивно развиваться в нескольких направлениях (разработка новых фармакокинетических моделей, анализ связи между фармакокинетическими параметрами: изучение закономерностей распределения существующих и внедряемых в практику лекарственных средств и определение оптимальных режимов их назначения; исследование проблем биологической доступности и др.)- В современных условиях опреределение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.
Основные фармакокинетические процессы. Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению. Подавляющее большинство лекарственных веществ подвергается в организме также метаболическим превращениям.
Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны (см. Мембраны биологические). Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биол. мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза (см.).
Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека весом 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полости, отеках и т. п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.
Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов (см.) крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлено высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.
Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например, барбитураты (см.), депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так наз. вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов (см.) в растущей костной ткани и дентине зубов.
Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы (см. Рецепторы, клеточные рецепторы). В области специфического рецептора концентрация лекарственного средства значительно превышает его концентрацию в окружающей биол. жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине распределения препарата в организме.
Лекарственные средства могут выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слабо растворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Препараты, относительно хорошо растворимые в липидах, подвергаются в почках обратному всасыванию эпителием канальцев и поступают вновь в систему кровообращения. Такие вещества выделяются почками лишь после того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме условно делят на два вида процессов — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например, с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с а-аминокислотами или метильным радикалом.
Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме (см.) гепатоцитов и катализируется системой оксидаз (см.). Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматической ретикулума — в митохондриях (см.) или в растворимой фазе. В результате биотрансформации и конъюгации повышается гидрофилъность (см.) лекарственных средств, в результате чего понижается степень их реабсорбции эпителием извитых канальцев почек. Глюкурониды (см.), кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Таким образом, биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин (см.) и фталазол (см.) в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола (см.) и сульфапиридазина (см.). В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Токсические метаболиты образуются, например, при биотрансформации изониазида (см.), парацетамола (см.), фуросемида (см.) и др.
Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие.
Выведение препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью. В итоге образуется так называемый гепатопортальный круг обращения препарата. Такой особенностью фармакокинетики отличаются дигитоксин (см.), рифампицин (см. Рифамицины) и ряд других препаратов.
Моделирование фармакокинетических процессов. Принципы моделирования основных процессов фармакокинетика можно рассмотреть на следующем примере, заимствованном из физической химии.
Сосуд, разделенный полупроницаемой мембраной на две части, заполняют жидкостью в равных объемах. Если вещество X растворено в камере А и может проникать через мембрану в камеру В (но не обратно), то скорость переноса молекул вещества X из камеры А в камеру В зависит в каждый данный момент от его количества (концентрации) в камере А. Из этого следует, что скорость переноса вещества X непостоянна. Если бы скорость переноса вещества X из камеры А в камеру В не зависела от его концентрации, то она выражалась бы уравнением элементарной алгебры:
Однако учитывая, что скорость переноса в каждый интервал времени (t, — tt) разная, уравнение записывают следующим образом: = (1) tj — l i
Естественно, что скорость в любой момент интервала времени (t, — f,) определяется тем точнее, чем меньше интервал. Это дает в пределе бесконечно малые величины, в связи с чем можно вывести дифференциальное уравнение следующего вида: = (2)
Решение уравнения (2) приводит к так наз. экспоненциальному уравнению: МдСО = М°е
М, (3) А в котором, как и в уравнении (2), k — константа переноса, М° — количество препарата в камере в начальный момент времени, t — время, е — основание натуральных логарифмов.
Кривая, соответствующая экспоненциальной функции (3), соответствует изменению скорости переноса в зависимости от количества вещества X или его мгновенной концентрации.
Приведенная физико-химическая модель переноса вещества X из камеры А в камеру В является одновременно простейшей одночастевой моделью фармакокинетики, в к-рой камера А принимается за целый организм, а камера В — за внешнюю среду, куда выводится препарат X. Данная модель применима только при том условии, что препарат вводится в организм одномоментно, то есть внутривенно.
При пероральном введении препарата модель значительно усложняется. Коэффициент пропорциональности k в фармакокинетической модели приобретает смысл важного параметра — константы элиминации, которую обозначают в виде индекса el.
На основании одночастевой модели (а также более сложных моделей) о фармакокинетике препарата можно судить не только по данным концентрации его в крови, но и по данным кумулятивной экскреции препарата с мочой, со слюной и др. Для одночастевой модели скорость кумулятивной экскреции выражается уравнением, близким к уравнению (2), но с обратным знаком: dM dt
Это уравнение описывает накопление вещества в камере В. Метод кумулятивной экскреции менее точен, чем метод изучения концентрации препарата в крови, так как он не дает возможности установить концентрацию препарата в каждый момент времени, а позволяет выявить лишь среднюю концентрацию за определенный отрезок времени. Однако практические удобства этого метода очевидны. Особое значение имеет параллельное определение концентрации препарата в моче и крови, являющееся одним из приемов проверки адекватности одночастевой модели фармакокинетики.
Одночастевая модель отражает только конечную фазу пребывания препарата в организме, но не касается его распределения между тканями и органами. В связи с этим ее используют для анализа относительно несложных фармакокинетических процессов. Более совершенны так называемые многочастевые (многокамерные) модели разного типа.
Если правые части дифференциальных уравнений, описывающих перенос препарата из камеры в камеру, а также его выведение, представляют собой выражение прямой, то есть кривой первого порядка, как в уравнениях (2) и (6), то такие уравнения являются линейными, а модель, которую они описывают, относится к классу линейных. В классических многокамерных линейных моделях деление организма на камеры производят формально на основе анализа кривой выведения препарата, а не на основе анатомо-физиологического деления организма. Так, если при логарифмическом преобразовании эмпирических данных концентрации препарата в крови только часть кривой удовлетворительно приближенно выражается прямой линией, то это свидетельствует о том, что одночастевая линейная модель неадекватна реальному процессу выведения препарата. В таких случаях следует проверить степень приближения опытных данных с помощью двухчастевой или трехчастевой линейных моделей.
Причиной ошибочного принятия двухчастевой модели за одночастевую чаще всего является недостаточное число проб, взятых в самом начале фармакокинетического исследования.
Для выявления трехчастевой модели особенно важны ранние пробы. Трудность выполнения этого требования, возможно, объясняет причину, по которой трехчастевая линейная модель в фармакокинетике используется относительно редко.
Хотя выделение второй и далее камер основывается на формальном анализе кривой выведения препарата, существует некоторое предпочтительное отнесение определенных частей организма к первой, второй и третьей камерам. Обычно подразумевают, что к первой камере условно относится жидкая часть крови, интерстициальная жидкость и богато васкуляризированные органы (сердце, мозг, легкие, печень, почки и эндокринные железы); ко второй камере — все остальные ткани и органы. При использовании трехкамерной модели ко второй камере условно относят мышечную ткань, а к третьей — костную и жировую ткани.
В связи с развитием вычислительной техники особенно распространенной стала двухчастевая линейная модель. Большое число лекарственных средств, ранее изученных в рамках одночастевой модели, было изучено повторно с применением двухчастевой модели. В итоге были опубликованы уточненные значения фармакокинетических параметров и даны уточненные рекомендации относительно режима лечения.
Правая часть уравнений (2) и (6) иногда соответствует какой-либо кривой второго или даже высокого порядка. Такие модели называются нелинейными. Наиболее распространенным уравнением фармакокинетики второго порядка является выражение: dC VmaxC
Km 4- С ’, где Km и Vtnax — константы уравнения: Михаэлиса — Ментен (см. Кинетика биологических процессов).
Правая часть этого уравнения соответствует гиперболе. Она не может быть приведена к виду прямой ни в натуральных числах, ни путем логарифмического преобразования. Приближение к прямой имеет место только при условиях, когда значения концентрации препарата очень велики или очень малы по сравнению со значением константы Кт. Согласно кинетике второго порядка протекают все процессы выведения лекарственных средств путем метаболизма.
Особым классом фармакокинетических моделей являются так называемые перфузионные (физиологические) модели. Они основаны на предположении о пропорциональной связи между скоростью обратимого переноса препарата между кровью и тканями и интенсивностью кровоснабжения последних. Такой подход позволяет придать камерам модели реальное физиологическое содержание. Общий вид уравнений перфузионных моделей отличается от вида уравнений классических моделей тем, что вместо констант Ki> вводятся параметры скорости кровотока через органы, константы уравнения Михаэлиса — Ментен (в случае описания метаболизма препаратов), а также другие физиологические и биохимические константы.
Фармакокинетические параметры зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые значения параметров генетически детерминированы, напр, скорость ацетилирования изониазида. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы фармакокинетики, можно назвать и биоритмы (см. Биологические ритмы). Однако-они до настоящего времени изучались преимущественно с точки зрения фармакодинамики (см.)
Среди патологических состояний, влияющих на фармакокинетику лекарственных средств, прежде всего следует отметить нарушение выделительной функции почек (см.). Для многих лекарственных средств найдены эмпирические коэффициенты зависимости между показателем выделительной функции почек, с одной стороны, и величиной дозы и интервалов ее введения — с другой.
Значение фармакокинетики для клинической медицины определяется ее практическими приложениями, важнейшими из которых являются: установление зависимости между степенью эффективности препарата и уровнем его в крови и основанная на этом оптимизация режима лечения; определение биол. доступности лекарственных средств из готовых форм; изучение взаимодействия лекарственных средств на путях их всасывания, распределения и элиминации (см. Несовместимость лекарственных средств). Знание Ф. каждого из применяемых в клинике лекарственных средств является одной из основ рациональной тактики лекарственного лечения (см. Фармакотерапия).